经颅聚焦超声刺激的临床研究与应用现状

李莹萱 林华

首都医科大学宣武医院神经内科（北京100053）

神经调控技术指“在科技、医疗和生物工程技术相结合领域内，通过植入性或非植入性技术、电或化学作用方式，对中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统邻近或远隔部位神经元或神经信号转导发挥兴奋、抑制或调节作用，从而达到改善患者生存质量、提高神经功能之目的”［1］。无创神经调控技术具有无痛、价廉、刺激模式可调整、操作可重复等优点而具有广阔的应用前景。目前临床常用的经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation stimulation，tDCS）均属此类。现有的神经调控技术均受到空间聚焦能力和操作创伤性大小的制约，近年来兴起的经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS），尤其是磁共振引导的聚焦超声刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），结合了操作无创性和能够聚焦深部靶点的特性，正在成为基础和临床研究的热点之一［2］。tFUS 技术目前在临床治疗方面已取得了一定的成果，本文对其近期临床研究与应用情况加以综述。

1 基本原理

超声是频率＞20 kHz 的机械波，在特定介质长距离传播而能量衰减很少，早已广泛用于医学诊断和治疗。聚焦超声刺激（focused ultrasound stimulation，FUS）以及MRgFUS还能对机体深部更加精确的靶点进行刺激并实时监控治疗过程［3］。

随着无创神经调控技术的兴起，经颅施加MRgFUS 成为脑刺激的新技术。低强度（2 MHz）刺激能可逆地阻断周围神经的传导；高强度可通过热效应（650 kHz）或空化效应（220 kHz）完成消融［4］。BORRELLI 等［5］发现，高强度超声刺激破坏中枢的突触超微结构和突触间联系进而抑制神经元的电活动，但具体机制还需进一步研究。治疗特发性震颤等疾病的高强度刺激，主要使靶点组织受热致细胞死亡；低强度则产生复杂的机械作用［6］。值得注意的是，对机械刺激的感应在中枢神经系统的神经元发生、存活和修复等方面有着不容忽视的重要作用，而超声刺激的独特作用之一就在于其机械波的特性。类比于超声波作用于肢体时可以引起触觉、振动觉或者痛觉，其作用于细胞则首先引起细胞膜构象的改变，进而激活机械门控的离子通道，从而引发特定的离子流来实现对神经元生物电活动的调控；此外，利用膜片钳技术也已证实FUS 对特定离子通道的影响。因此，若tFUS 技术获得原理上的充分证明，其必将成为神经精神疾病治疗的又一突破口［2］。

2 临床应用

tFUS 临床应用主要集中在两方面：（1）利用热学效应对靶点病灶进行消融以达到类似传统手术的效果；（2）通过非热学效应实现机械降解、改变血脑屏障通透性及无创调控等作用［7］；对于具体疾病的治疗效果，常常是以上效应叠加。目前tFUS 尚未在临床治疗中广泛推广，主要的临床研究均以试验为主：一期临床试验包括运动障碍疾病、慢性疼痛、强迫症与脑肿瘤；一些临床前期探索也在癫痫、神经退行性疾病和溶栓治疗等方面展开［8］。tFUS 无创实现消融和非消融作用，使其更适用于不适于常规手术的患者。2016年，美国食品和药物管理局批准了tFUS 治疗难治性特发性震颤［5］。GALLAY 等［9］使用MRgFUS 对药物难治性原发性震颤、帕金森病及神经性疼痛等共计180 例患者进行治疗，术后评估显示，大部分患者获得了较为持续而稳定的疗效。

2.1 运动障碍疾病

2.1.1 原发性震颤（essential tremor，ET） ET 主要表现为上肢或头部4～16 Hz 的姿势性和运动性震颤，有时累及下肢、躯干、舌等部位；此外还可伴有认知、嗅觉、听力和情感障碍［10］。CHANG等［11］采用MRgFUS毁损单侧丘脑的靶点治疗ET，除部分受试者不能耐受超声刺激的温度而中断治疗，其余患者的临床症状可获6 个月左右改善。LIPSMAN等［12］研究显示：治疗1 个月后，患者的肢体震颤评分较治疗前降低89.4%，3 个月后降低81.3%；此外，患肢的书写和运动功能也有所改善。ELIAS 等［13］利用MRgFUS 对15 例难治性ET 患者进行了丘脑腹内侧核团的热毁损，患者的手部震颤、总体震颤和残疾评分有明显改善；ELIAS 等［14］进一步研究显示，FUS 可有效缓解ET 患者的手部震颤并提高生存质量，约60%患者的震颤症状获得至少40%的改善；相比深部脑刺激及丘脑切开术，除部分患者有步态和感觉异常，该技术无其他严重的副作用。

2.1.2 帕金森病（Parkinson′s disease，PD） PD 以静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征；此外还可伴有嗅觉障碍和自主神经功能障碍等非运动系统表现。王勇等［15］发现，tFUS 可改善PD 小鼠的运动功能，机制可能与增强中枢神经元的抗氧化能力有关。靶向超声微泡介导miRNA 递释和表达的原理已得到基本阐明，超声技术不仅可实现动态监测微泡运输情况，还促进微泡破裂与miRNA 的定向转染［16］。FAN 等［17］在动物模型中使用tFUS 辅助神经胶质细胞源性神经营养因子相关基因的递释并实现局部表达，起到了神经保护、阻断病情进展并促进神经功能恢复的作用。理论上，高强度和低强度的MRgFUS 均可使PD 患者受益：高强度刺激特定靶点可实现热消融而使临床症状得到改善；低强度则可增强药物递释效果。这项安全、有效的无创技术可成为此类患者的新选择，特别是能使病程处于早期、症状不明显的患者受益［18］。MAGARA 等［19］采用tFUS 对13 例PD 患者进行单侧苍白球丘脑束毁损，其中4 例患者只接受1 次治疗，9 例患者完成了全部的4 次治疗；治疗3 个月后的评估结果显示，接受4 次全程治疗患者的帕金森病统一评定量表评分有更大改善。

2.2 癫痫（epilepsy） 理论上，对于致痫灶明确但不愿接受有创治疗的患者而言，tFUS 可毁损致痫灶或破坏异常放电扩布网络来减少癫痫发作，从而改善患者的患病体验与生存质量；MONTEITH 等［20］在实验室条件下也证实了MRgFUS 对颞叶内侧癫痫相关结构实施热损毁的可行性。此外，AIRAN 等［21］提出基于非热学效应的聚焦超声门控药物递释系统：在聚焦超声作用下，包裹在纳米颗粒中的异丙酚可实现脑内定位释放与激活从而抑制大鼠癫痫发作；在该试验中，尚未发现表明脑实质损伤或血脑屏障开放的证据，也从侧面证实了该技术的安全性。

2.3 其他 JUNG 等［22］使用tFUS 对难治性强迫症患者进行双侧内囊前肢热毁损，结果显示，患者的耶鲁-布朗强迫量表评分有逐渐改善，焦虑和抑郁状态也获得一定缓解。在脑肿瘤、脑血管疾病方面，tFUS 也有一定治疗作用但仍需大量基础和临床试验提供更多证据［7］。

3 对比

3.1 作用机制

3.1.1 优势 在现有的无创神经调控技术中，TMS 和tDCS只能影响大脑表面附近细胞，深度增加1～2 cm 就会明显衰减而产生梯度效应；而且空间分辨率较低，不能有效刺激脑部的深在靶点［6］。相比之下，tFUS 具有较高的时间和空间分辨率且能量可聚焦到深部靶点，一些技术上的创新更让其优势明显：例如超声相控阵技术能够提高时间分辨率而且还降低临床应用成本，以便更好地进行临床推广［23］；HERTZBERG 等［24］发现，使用磁共振声辐射力学成像技术进行像差校正，可优化tFUS 靶点并提高治疗安全性。

3.1.2 不足 虽然有更好的精准度和穿透力，但超声波对大脑的作用弱于电磁刺激而且机制更难研究［6］：利用tFUS的热效应毁损相应核团的具体机制仍有待研究，才能优化刺激模式、提高治疗的安全性、减轻不良反应，达到更好的临床治疗效果；非热学效应机制目前更不明确也无人体试验，极大制约了其临床应用。此外，颅骨可明显干扰超声波的传递而不能达到治疗所需的温度，从而降低了治疗的有效性；而且中等频率tFUS 的半球形治疗设备的空间较狭小和固定，不能像TMS 和tDCS 进行各种靶点的治疗，但也使其特别适用于毁损丘脑和苍白球的特定靶点［4］。

3.2 临床应用

3.2.1 优势 目前，TMS 和tDCS 通过神经调控效应进行临床治疗已经基本成熟：TMS 获美国和欧盟批准治疗难治性抑郁症，tDCS 获欧盟批准治疗抑郁症和疼痛［6］；虽然tFUS的应用还不成熟，但其优势在于治疗作用更加多样化［4］。

热学毁损技术已相对成熟而用于治疗ET 及PD 等运动障碍疾病，此外也有治疗癫痫和强迫症的报道。GHOSHAL 等［25］将FUS 与导管技术有机结合，在动物模型上验证了FUS 毁损病灶的可行性。

利用空化效应实现组织毁损的临床前期试验正在癫痫和脑肿瘤治疗中开展。

在脑功能调控方面，tFUS 也显示出诱导神经可塑性的潜能，也为脑功能疾病的治疗提供了新思路：LEGON 等［26］发现tFUS 不仅明显降低刺激正中神经引发的体感诱发电位而且可调制体感诱发脑内振荡活动的频谱，LEGON等［27］进一步的研究还发现tFUS 刺激感觉丘脑可抑制体感诱发电位P14 成分的波幅。马志涛［28］使用经颅超声刺激系统对大鼠海马区域进行刺激并记录局部场电位，结果显示：经颅超声刺激可以改变大鼠海马区域神经元活动的局部场电位的功率谱，随着超声刺激功率增大，δ、θ、α、β 和γ 频段的局部场电位的功率也随之增加；此外，该研究还发现低强度超声刺激可以调节大鼠海马的γ 振荡（γ 幅度被δ、θ和α相位所调制），大鼠海马区域的神经元振荡的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低强度聚焦超声改变并且PAC 指数随着超声功率的增加而有所增加。YOO 等［29］对麻醉状态下的动物施加tFUS，结果也表明，低强度的刺激可以对体感诱发电位产生35 min 以上的较为长时程的调制。

tFUS 还可引起血脑屏障暂时开放来促进化疗药物、神经营养因子及溶栓药物的靶向释放，从而为脑肿瘤、脑血管疾病和神经退行性疾病以及神经变性疾病的治疗寻找新的突破口。

3.2.2 不足 在安全性方面，虽然tFUS 避免了有创操作的影响，但是仍有靶点周围组织损伤、术后偏瘫、脑出血甚至热性惊厥的报道［8］。此外，tFUS 设备研发与成本问题极大制约了其临床应用：目前的设备由传功能发生器、功率放大器和普通变频器组成，尚无便携式系统；而且费用相对昂贵，FDA 批准用于治疗ET 的临床级系统的成本在180 万～280 万美元，动物研究设备也需几十万美金［6］。针对这一问题，国内学者也在不断探索和改进：QIU 等［30］研发了便携式超声刺激系统，其结合高压波形发生器和匹配电路，采用新型开关功率放大器，不仅噪声降低、体积和质量减轻，且成本也大幅降低。黄林冰［31］采用了耐热性较好的特种压电陶瓷，研发出中心频率为0.5 MHz、外径为30 mm的用于经颅超声神经刺激的5 阵元环型相控超声换能器，并采用该换能器进行颅骨的声透射率测试；通过声强测试系统测试得到声束焦点直径可以达到2 mm，并且人体颅骨在不同实验条件下的实际声透与理论值较为一致，也验证了该换能器符合经颅超声神经刺激的需求。

4 小结

tFUS 作为神经调控治疗领域的新兴技术，在ET 等运动障碍疾病的治疗中已初见成效。但实现临床推广还任重道远：未来需更多的研究来优化刺激模式和提高治疗安全性和有效性，进而拓宽适用范围，技术设备是制约tFUS发展的重要因素，仍需要不断探索与改进。总之，tFUS 技术面临的机遇和挑战共存，临床应用价值不容小觑，值得进一步研究和推广。