冠状动脉旁路移植术后血管桥通畅性的研究进展

张雨豪 刘福林

河北大学附属医院心脏外科（河北保定 071000）

冠状动脉粥样硬化性心脏病作为最常见的心血管系统疾病之一，严重损害人类健康。对于左主干及多支复杂病变，冠状动脉旁路移植术依旧是当代医学公认的治疗冠心病最有效的手术方法。

1946年VINEBERG初次将乳内动脉移植入心脏表面；1964年KOLESOV应用标准的缝合方法完成了人类历史上首例乳内动脉-冠状动脉的吻合；1967年FAVALORO使用自体大隐静脉完成了真正具有临床治疗意义的冠脉旁路移植。自此，冠脉搭桥术被确定为世界上治疗冠心病最有效的手术方法，美国每年有30万以上的冠心病患者接受冠脉搭桥术［1］。当前冠脉旁路移植的自体取材主要来自乳内动脉、桡动脉和大隐静脉等［2］，每个血管都有其独特的生物学特性。目前国外的研究［3］表明，动脉移植原材料中远期的手术效果相对较好，有些静脉移植原材料在移植前就有狭窄、血管病变等。但是由于动脉原材料的数量受到限制，而大隐静脉走行表浅、游离容易及长度优势等优点决定了其成为目前进行冠脉旁路移植的主要选择。因此，如何提高术后血管桥尤其是静脉桥通畅性的研究就显得尤其重要。现就国内外目前对冠脉搭桥术后血管桥通畅性的相关影响因素进行综述。

1 组织学及生理学特性

乳内动脉血管的弹力层较厚，富含弹力纤维，其中平滑肌细胞数量则相对较少，而这种代谢率低的弹力纤维使其对缺血的耐受性大大增强，对滋养血管的依懒性也比其他血管低。与此同时，弹力纤维构成的致密弹力层作为屏障较好地防止了平滑肌细胞的移动以及血管内膜的增生，这两个特点保证了冠脉搭桥术后乳内动脉血管桥一个较高的血流通畅率。另外，桡动脉的血管壁含有丰富的平滑肌细胞，很大程度上依懒于滋养血管的养供，手术操作时容易使其缺血缺氧，致血管发生痉挛甚至坏死的可能性很高，进而影响术后血管桥的通畅性，但是其直径较大，在数值上接近于冠状动脉，同时其较厚的管壁可以抵抗较高的血压，因而也成为血管桥的良好选择之一。

大隐静脉内弹性膜上有许多间隙，因此中膜的平滑肌细胞可以通过这些间隙进入内膜进行增殖，使其增厚，进而容易造成血管桥狭窄。另外，其中膜层较薄，主要由环形和纵向分布的胶原纤维及平滑肌束组成，移植入动脉系统后，呈现出相对较高的力学硬度，所以它无法随着冠脉血压大小的变化而进行舒张状态的改变，进而调节自身血容量。这些结构特点使得大隐静脉在术前提取、术中操作、移植后动脉压的条件下及桥血管纵向拉伸下易受损，这是静脉血管桥早期通畅性降低的原因之一。

2 细胞因子的影响

1865年内皮（endothelium）的定义由HIS确定以来，人们一直认为血管内皮细胞仅是一个光滑而平整的内表面，以保证血液的流动。后来，血管生物学方面的研究进展发现血管内皮细胞其实是一个新陈代谢程度相当高的内分泌器官，它通过合成一系列的血管活性物质调节自身张力，如前列环素（PGI2）、一氧化氮（NO）、内皮超极化因子（EDHF）、内皮素（ET）及血管紧张素（Ang）等。这些生长因子对于改变血管本身的性能方面起到积极作用，而且血管内皮细胞还可分泌与释放数种与凝血、纤溶相关的物质及黏附分子，进而对血液的流动产生影响。同时中性粒细胞及单核细胞释放的某些细胞因子，也可导致血管壁平滑肌细胞的增生。与此同时，聚积的基质金属蛋白酶可损伤血管内皮细胞的外基质，血管平滑肌细胞移动至内膜，使得中膜及内膜层出现增厚。冠脉搭桥术后1个月至3年，内膜在脂质细胞的聚积下开始生成粥样斑块，随后内膜继续增厚，粥样斑块继续扩大，导致血管腔出现再狭窄，最后粥样斑块一旦破裂，血管桥则将发生血栓性全闭塞。总的说来，作为内分泌器官的血管内皮，其分泌的许多种细胞因子在“致血管内膜增厚”及“致血管狭窄”方面起到不可忽视的促进作用。

3 手术相关因素

在冠脉搭桥的围术期，术前对患者进行综合的评估十分重要，这其中包括患者的一般情况、心肌梗死的面积及冠状动脉尤其是左前降支狭窄程度的准确评估［4-5］，与冠脉搭桥术后中期血管桥的通畅性存在联系。另有国外研究发现［6-7］：（1）术前化验中性粒细胞-淋巴细胞比率可独立预测患者术后大隐静脉移植通畅性；（2）有经皮冠状动脉介入治疗史或冠状动脉支架植入史的患者，其冠脉搭桥术后的血管桥中远期通畅率较单纯冠脉搭桥患者术后血管桥通畅率相比出现下降。

就冠脉搭桥手术本身而言，在手术游离材料血管的过程中，由于牵拉及缺血缺氧可能会引起内皮的损伤，并且对于大隐静脉桥来说，移植后体循环相对较高的血流量及血压也导致了血管早期过度的扩张从而导致内皮损伤，造成血小板的黏附和血栓形成。因此术中采用“no-touch”技术［8］，亦或是在内镜下取大隐静脉，尽可能地减少与大隐静脉的接触及损伤，对防止血管早期受损显得十分重要。其次，在冠脉吻合的手术过程中，最关键的步骤是血管—冠状动脉狭窄或闭塞的远端血管，血管—主动脉弓，血管—血管的吻合，血管的缝合对心脏外科医生水平和技术的要求很高，吻合血管的针距、是否缝合至内膜层及对合是否良好、血管吻合用时的长短、打结力度的大小、选择吻合口的位置、保证移植物是否呈抛物线状等都会影响冠脉搭桥的术后效果。例如在体外循环+心脏停跳下进行冠脉搭桥术时，若缝合血管后打结力度过大，使得吻合口狭窄，术后血流的通畅性在一开始就会非常低。再比如现国内较为普及的心脏不停跳下进行冠脉搭桥术时，分流栓的不当使用，靶血管管径的大小，桥血管的数量等都会影响术后血管桥的通畅性。

同时，有研究发现［9-11］：（1）冠脉搭桥术后，对大隐静脉序贯桥而言，其中远期通畅率是高于单根静脉桥的，同时还发现，血管侧侧吻合口通畅率高于端侧吻合口；（2）非体外循环下冠状动脉移植术围手术期输血（悬浮红细胞）会增加近期静脉桥血管再狭窄的发生概率；（3）手术方式选择体外循环下冠脉搭桥术还是非体外循环下冠脉搭桥术对术后血管桥的通畅性也存在影响。

4 新技术的采用

有研究发现［12-15］：（1）可扩展SVG的外部支持系统可有效的减少术后SVG的不均匀膨胀和新生内膜形成，这种新技术可能有潜力在SVG开放手术后提高血管桥的通畅性。（2）在移植物的准备过程中使用PRV限制腔内手动扩张产生的压力，保持内皮的完整性，并减少内膜的增生，整合这种简单的装置可能有助于改善静脉移植的长期通畅率；类似的装置还有植入eSVS网状覆盖系统等；（3）寻找新兴血管代替常规血管材料也可与术后血管桥通畅性存在联系。（4）新型手术方式例如微创冠状动脉旁路移植通过一个左胸小切口进行手术，已被建议作为替代标准的胸骨正中切开术的方法，也会对术后血管桥的通畅性存在一定的影响。就此说来，对于期待改善冠脉搭桥术后静脉桥通畅率方面，不论是采用控压装置还是外覆盖系统，控制静脉桥血管在移植前的压力，以防止其过度扩张和受损，对于提高术后通畅率显得十分重要。

同时，冠脉搭桥术后采取基因治疗，可以从一定程度上抑制血管平滑肌细胞的增殖及内膜的增厚［16-17］，为术后血管桥通畅性的改善提供了新方向。

5 慢性感染的因素

近年来感染因素与冠状动脉粥样硬化的关系开始得到国际上研究者的注意，现有研究已证实动脉粥样硬化可能与巨细胞病毒、幽门螺旋杆菌及肺炎衣原体等多种病原体的感染存在某种联系［18-19］。虽然有足够的证据证明，传染性病原体，如衣原体肺炎和幽门螺杆菌可能在动脉粥样硬化中发挥致病作用，对巨细胞病毒（CMV）的作用还存在争议，但是巨细胞病毒感染作为一个独立危险因素与血管粥样硬化有关尚可确定。另外，现普遍认为，动脉材料移植后的中远期效果更好，但是动脉容易发生痉挛等，使血管的通畅性受到影响，动脉血管桥移植后的慢性感染导致的血管硬化作用可能强于静脉。因此就“慢性感染”这单一因素来说，静脉血管桥移植效果较动脉更好。

6 合并基础疾病

糖尿病患者的血管内皮可能会有损伤［20-21］，移植后可能会过早发生移植血管桥的狭窄甚至堵塞。若正常人出现高血糖状态或者糖尿病患者，体内的葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸等物质会和胶原蛋白、基质蛋白等发生非生物酶促进的糖基化生化反应，生成糖基化终产物。至此，一氧化氮原有活性丧失、管壁通透性增高，同时基质蛋白分泌量加大、血管内膜会出现蛋白质和脂蛋白等物质的沉积，这是导致血管狭窄程度加深加快的原因之一。

患有高血压的患者，其高血压状态对于冠状动脉粥样硬化的发生和进展起到极大的推动作用。高血压导致血流动力学改变，血小板被激活，进而血小板血栓形成。其次，血管内皮结构和功能在持续的高血压状态下发生改变，这可能与血管切应力增加损伤血管内皮有关。此外，血管内皮细胞受损后，血浆凝血酶、腺苷二磷酸等活性物质大量释放，损害了内皮依赖性舒张功能，血管中膜及内膜结构出现变化，从而出现高血压状态。高血压状态导致血管内皮损伤，内皮受损后血管结构出现破坏又促进了高血压状态，可以认为对冠心病患者来说合理控制血压就显得尤其重要。

另外有研究表明［22］，患者合并有慢性肾脏疾病或胃食管反流病也可作为冠心病及心血管事件发生的危险因素。

7 术后合理用药

现普遍认为，冠脉搭桥术后桥血管再狭窄的机制基本分为早期血小板血栓形成、中期血管桥平滑肌细胞增殖、内膜增厚及远期出现粥样硬化征的表现。冠脉搭桥术后，由于手术操作等因素的影响，血管内皮遭到一定的破坏，血管壁成分与血小板受体结合，激活血小板，促进激活因子、血栓素、凝血酶致敏因子及5-羟色胺等因子释放等因子释放，聚集于内皮损伤之处。与此同时，血小板受体也被激活，结合纤维蛋白原，术后短期内就可形成血小板血栓团块，血流速度因此减慢，血管桥的通畅性因此受到影响。现临床上已达成共识，为抗血小板聚集及血栓过早过快地生成，术后常规使用抗血小板药物，对保持血管桥通畅，改善血管桥术后通畅率有着积极的作用。

阿司匹林作为临床一线用药在抗血小板方面具有重要作用，其作用机制是通过与COX-1活性部位多肽链丝氨酸残基发生化学作用，使COX失活，抑制其转化成血栓素A2，达到抗血小板聚集及抗血栓生成的作用。阿司匹林虽可有效改善术后血小板血栓形成，但抑制术后早期动、静脉桥血管血栓的形成的作用并不能达到100%，此特点可能与阿司匹林抵抗有关。其次，氯吡格雷也是临床常用抗血栓药物之一，其作用机制是其作为二磷酸腺苷受体拮抗剂可通过阻断二磷酸腺苷通道，选择性抑制血小板受体与ADP结合，ADP介导糖蛋白复合物的活化因此受到抑制，进而不可逆地抑制血小板聚集，达到抗血栓的作用。同时，氯吡格雷可明显抑制血小板介导的的平滑肌细胞增殖及其所导致的血管内膜增厚。有研究已证实［23］，冠脉搭桥术后对阿司匹林及氯吡格雷采取联合用药，对于提升血管桥的中远期通畅率有着积极作用。

除此之外，对于众多的肥胖患者，血管桥粥样硬化和高血脂关系密切，大量脂类物质在血浆中聚积，减慢血流速度，在血管内皮经氧化后受损，血管硬化开始形成。冠心病的主要危险因素就是高脂血症尤其是高胆固醇血症，冠心病的发生风险与血胆固醇含量呈正相关，因此良好的控制血胆固醇在一个较好的水平对于预防冠心病显得尤其重要。目前最有效的降血脂药物-他汀类具有：（1）降血脂作用：HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶中的限速酶，他汀类药物可抑制其酶活性，从而降低胆固醇浓度，同时，促进低密度脂蛋白受体活性提高，加速其分解，并能减少极低密度脂蛋白生成，低密度脂蛋白-胆固醇含量因此出现下降。（2）抗血管粥样硬化作用：他汀类药物也可防止脂质浸润和泡沫细胞的生成，稳定斑块。高脂血症患者血清内皮黏附分子水平高，白细胞黏附分子的表达和细胞因子的生成出现紊乱，而他汀类药物在这些方面起到抑制作用。因此，坚持合理长期地应用他汀类药物可减慢血管粥样硬化的发展。因此，冠脉搭桥术后合理应用他汀类降血脂药物对防止血管桥再次狭窄有着积极作用。有研究表明［24］，合理范围内增高他汀类药物的使用剂量，对降低术后移植物闭塞的发生率有着积极作用。

另外，控制心室率的药物如美托洛尔、比索洛尔等可以明显减少心绞痛发作频率，改善冠心病患者预后。ACEI或ABR类药物如卡托普利类或缬沙坦类药物，其作用除降压外，在改善心室重构等方面也具有积极作用。因此，这两类药物对于提高冠脉搭桥术后血管桥通畅性、改善预后十分重要，同样是需要长期服用的［25］。

近年的中药研究也有发现，如护心方、益气活血化痰等中药可以提高冠状动脉旁路移植术术后患者桥血管，尤其是静脉桥的远期通畅率，且相较常规西医药物治疗效果更好［26］。

8 术后生活习惯及其他因素

移植后血流环境的改变导致血管的生理生化功能的改变；同时血管粥样硬化存在年龄、性别、吸烟史、家族遗传史、高血压、高血糖及高血脂的“三高”状态、肥胖、饮食不均衡等十大危险因素。因此对患者而言，冠脉搭桥术后，维持合适的BMR、血脂、血压和血糖水平，保持健康的生活习惯，戒烟戒酒，适当的运动等对防止移植血管桥，包括静脉血管桥狭窄及再次粥样硬化有着积极作用。

9 小结与展望

综上所述，选择旁路移植材料要从其组织学特性和生理学特性等各方面综合考虑。相比较动脉和静脉，排除其他因素，只从血管的特性对比，近期的手术效果两者没有太大区别；而从中远期效果对比，动脉血管桥的狭窄率和阻塞率明显低于静脉。对冠脉搭桥术后患者冠脉造影复查发现［27-28］：术后1个月90%的静脉血管桥保持通畅，术后1个年的通畅率降至80%，术后5～7年通畅率为75%～80%。就此规律计算得出：术后1～7年静脉血管桥通畅率每年仅下降1%～2%，但术后10～12年通畅率明显降至60%以下，表明术后7～12年每年狭窄程度增加达3%～4%。最终，10年后只有约一半的静脉桥保持血流通畅。

相较动脉而言，大隐静脉作为移植原材料虽然术后再狭窄的概率较高，但其走行表浅，游离方便、长度优势、可适用于多支血管病变的优势是动脉血管所不具有的，使得大隐静脉仍然是冠脉搭桥术移植血管的主要选择。因此，如何改善血管桥（特别是静脉桥）的中远期通畅性一直是国际上研究的热点方向。

首先，如果从病理生理学的角度出发，冠脉搭桥术后血管桥再狭窄的病理生理基础依次是早期血小板血栓形成、中期内膜增厚以及晚期再次出现粥样硬化征。因此，合理应用抗血小板药物对防止术后早期血管桥狭窄有一定作用，避免冠心病的各类高危因素可一定程度上延缓粥样硬化征的再次出现，而术后中期如何抗平滑肌细胞增殖及内膜增厚的相关研究则有所欠缺，若能进一步深入研究血管内膜增厚的分子生物学、血流动力学以及病理生理学，找到有效抗内膜增厚的临床方法，对抗冠脉搭桥术后中期血管桥再狭窄将具有积极的作用。

其次，经过前期的实验证实，从血管的生物力学特性可以综合评价血管的性能［29］，可作为判断移植血管质量的标准之一。同时，我们通过前期的生物力学试验发现：静脉血管桥在移植动脉系统后较移植前其生物力学性能发生了明显改变，就此推测术后血管桥的狭窄与其力学参数的变化存在着某种联系，后期拟找到冠脉搭桥术后血管桥再狭窄与其生物力学性能的关系，从而制定一个评价标准，即从生物力学的角度评价血管质量的优劣，在移植血管前就对移植的血管给予较好的评分以及保证术后血管桥的高通畅率。目前国际上有关静脉生物力学的研究相对较少，未来此方向有望成为冠脉搭桥术后静脉血管桥通畅性研究的新方向。

最后，鉴于冠脉搭桥术后血管桥通畅性的影响因素有如此之多，研究范围不仅仅局限于基础医学和临床医学领域，随着分子生物学及基因学研究的深入，新材料学科研究的进展，理工科和医学交叉、相互融合的新探索，将会发现更多影响术后血管桥通畅性的关键因素。若能从更加全面的视角综合干预、改善术后血管桥的通畅性，对接受冠脉搭桥术的患者来说将是一大福音。