发热待查病因诊断的研究进展

2018-03-18贾伟华宋宁冯桂山袁胜芳刘祎

实用医学杂志 2018年20期

贾伟华宋宁冯桂山袁胜芳刘祎

1河北医科大学第二医院感染性疾病科（石家庄 050000）；2河北省保定市易县人民医院内科（河北保定074200）

据文献报道发热待查（fever of unknown origin，FUO）的病因可达200多种［1］，迄今，国内外对FUO的病因诊断都是十分棘手的问题，依然是临床医生所面临的重要挑战。FUO的病因分布具有时间和地域差异。最新的FUO专家共识［2］提出了规范FUO的诊断流程，关注FUO病因随着时空演变的差异，研究FUO的诊断方法，对及早诊断、规范治疗，尤其是抗生素的规范使用具有重要意义。

1 FUO定义的演变

1961年PETERSTORF和BEESON首次提出FUO的定义［3］：（1）体温＞38.3 ℃；（2）发热持续3周以上；（3）住院1周仍未明确诊断者。通过前2个标准可排除急性、自限性疾病，如常见的病毒性疾病，第3个标准给予1周的时间完成对发热病因的初步调查，满足以上3个标准仍不能明确诊断者，则纳入FUO的范畴。

1991年DURACK等认为FUO的定义应该更加全面［3］，一些随着医学进展而发生变化的疾病应纳入其中，如HIV感染和中性粒细胞减少症等；随着血清学和影像学技术的发展，使得诊断更加迅速，检查时间也相应缩短，遂将检查时间改为3 d，还将FUO分为4型：经典型、院内获得型、HIV相关型、中性粒细胞减少型。经典型FUO定义为：（1）多次体温＞38.3℃；（2）发热持续3周以上；（3）经3次门诊就诊或住院3 d仍未确诊者。院内获得型定义为：住院至少24 h出现发热，而入院前无明显感染迹象，至少3 d未确诊；HIV相关型定义为：门诊HIV感染者反复发热持续4周，或住院HIV感染者反复发热持续3 d未确诊；中性粒细胞减少型定义为：中性粒细胞数≤0.5×109/L者，反复发热持续3 d未确诊。

2015年MULDER等［1］认为DURACK等的诊断标准中，3次门诊就诊与住院3 d所进行的检查内容有所差异，不同地区3 d所进行的检查内容也有一定差异，因此认为确定检查内容比确定检查时间更为可靠，遂将FUO定义修改为：（1）至少2次体温＞38.3℃；（2）发热持续时间≥ 3周；（3）无以下免疫缺陷：包括发热开始前3个月内中性粒细胞减少≥1周、艾滋病病毒感染、低丙球蛋白血症、使用10 mg强的松≥2周；（4）经详细检查，包括血沉、C-反应蛋白、血常规、电解质、肾功能、肝功能、心肌酶、铁蛋白、抗核抗体和类风湿因子、蛋白质电泳、尿液分析、连续3次血培养及尿培养、胸部X线片、腹部超声检查、结核菌素皮肤试验仍未确诊者。

1999年我国发热性疾病研讨会上提出我国FUO的定义：发热3周以上，体温＞38.5℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者［4］。我国幅员辽阔，各地区医疗水平存在很大的差异，常规实验室检查的内容有所不同，1999年FUO的标准未对常规实验室检查的具体内容进行界定，因此，在临床实施的过程中存在未标准化的问题，这需要进一步解决。

2017年我国专家［2］提出目前国际上关于FUO的表述已统一，建议我国统一这一概念的表述，鉴于我国最早使用“发热待查”一词进行描述，因此，建议采用“发热待查”这一命名。希望通过规范FUO诊治流程为临床医师诊治FUO提供参考，并结合国内外文献和临床实践，将FUO分为4类：经典型FUO、住院患者的FUO、粒细胞缺乏患者的FUO和HIV感染者的FUO。经典型FUO指：发热持续3周以上，口腔体温至少3次＞38.3℃（或至少3次体温在1 d内波动＞1.2℃），经过至少1周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病。系统全面的检查应至少包括3大常规，粪便隐血试验、肝功能、肾功能、电解质、血培养、胸部X线片和腹部B超。且患者无免疫缺陷相关疾病史。住院患者的FUO指：患者入院时无发热，入院后发热超过3 d，口腔测体温至少3次＞38.3℃（或至少3次体温1 d内波动＞1.2℃）。粒细胞缺乏患者的FUO指：患者存在粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×109个/L）；发热超过3 d，口腔体温＞38.3℃（或体温1 d内波动＞1.2℃）；体液标本经培养＞48 h后结果显示阴性。HIV感染者的FUO指：确诊HIV感染，住院患者发热超过3 d或门诊患者发热超过3周，口腔体温＞38.3℃（或体温1 d内波动＞1.2℃）。

2 FUO的病因构成

FUO的病因复杂，KNOCKAERT等［5］将FUO病因分为：感染性疾病、非感染性炎症性疾病（non-infectious inflammatory disease，NIID）、恶性肿瘤、其他疾病和未明热5大类，其中感染性疾病、NIID、恶性肿瘤为3大主要病因，FUO病因中感染性疾病、恶性肿瘤所占比例下降，NIID和未明热比例上升。

近30年感染性疾病所占比例下降，从75.7%减至51.1%［6］，但仍是FUO最常见病因［7-10］。感染性疾病中，最常见的为细菌感染，其中又以结核病最常见，比例为16.2% ～ 32.5%［6，11-12］。结核感染率呈上升趋势，肺外结核构成比高于肺内结核［4］。但肺外结核临床表现具有非特异性和隐匿性的特点，需引起足够的重视。还应注意的是，考虑感染性疾病的FUO患者，血沉和碱性磷酸酶升高提示粟粒性肺结核的可能。这可能与粟粒性肺结核可使肝脏出现亚临床损伤，导致碱性磷酸酶升高有关［1，3］。

近十年来FUO病因中恶性肿瘤所占比例下降，从17%降至11%［6］，以血液系统肿瘤多见，尤以淋巴瘤最多见［6-7］。高龄、脾大、腹腔内肿大淋巴结是预示FUO患者淋巴瘤可能的独立危险因素，乳酸脱氢酶与淋巴瘤的预后相关，肾功能则反映了疾病的严重程度［8］。恶性淋巴瘤患者中脾肿大常见，脾切除病理检查可作为诊断淋巴瘤的重要手段［14］。FUO相关的实体肿瘤主要是肾脏、肺脏和结肠肿瘤，以FUO为首发表现的良性和恶性结肠肿瘤相对少见［15］。

近30余年来FUO病因中结缔组织病构成比增加，从11.5%增至22.0%［6］，最常见的是成人Still病［12］，且西方国家与非西方国家之间存在一定差异，西方人口中，最常见的是成人Still病、大血管血管炎（包括颞动脉炎）、系统性红斑狼疮、结节病，所占比例依次为5%、5%、3%、2%［9］，非西方人口中，最常见的是成人Still病、其次是未分类血管炎、风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮，均占2%［9］。

3 FUO的诊断方法

FUO病因复杂，应充分利用病史采集、体格检查、实验室检查、影像学检查和侵入性检查等整合分析诊断线索。

3.1 病史采集和体格检查详细的病史采集和体格检查是基础，大多FUO患者仅以发热为表现，伴随症状少，但详细的病史采集和体格检查仍可提供隐匿线索，尤其是起热时间等相关发现有重要意义。

申晓东等［16］的研究表明起热时间与FUO的病因诊断有一定的关联，下午（13：00-18：00）发热提示感染性疾病可能性大，夜间（18：00-24：00）发热提示结缔组织病可能性大，淋巴瘤常为凌晨（0：00-6：00）发热，感染性心内膜炎患者表现为发热时间绝对不规律，引起该现象的原因尚不明确。

TAKEDA等［17］的研究表明FUO病因诊断最相关的关键特征是关节炎，其次是宫颈淋巴结病变、缺氧和眼部症状。其中最重要的诊断特征是关节炎，这是诊断NIID的特殊线索。宫颈淋巴结病变患者应警惕恶性淋巴瘤的可能，有眼部症状的患者需关注系统性疾病的可能，尤其是NIID。临床上发现上述线索应注意NIID、恶性淋巴瘤的鉴别。

3.2 实验室检查目前国内外关于FUO病因诊断的实验室检查尚无统一的标准，随着医学检验技术的迅速发展，很多检验指标被发掘，诸如降钙素原（procalcitonin，PCT）、超敏 C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等非特异性炎症指标对FUO的病因诊断有重要价值，多种指标的合理联合对FUO的诊断也是大有裨益。

PCT稳定性好，不受免疫状态或激素影响，细菌感染后4 h就可在外周血中检测到，6 h达高峰，严重细菌感染时可升高1 000倍以上，且与严重程度正相关，病毒感染时其水平无明显升高，风湿性疾病活动期与静止期PCT水平无明显差异，是鉴别感染性与非感染性疾病的重要指标，对感染性FUO的诊断有重要价值［18］。细菌感染性发热与病毒感染性发热的PCT最佳截断值为0.575 μg/L，全身性细菌感染与局部细菌感染的PCT最佳截断值为2.145 μg/L［19］。还需要关注的是，侵袭性真菌感染通常是细菌性脓毒症延长抗生素治疗后的并发症，脓毒症晚期出现严重的全身感染，刺激大量的抗原产生引起免疫麻痹，可能导致侵袭性真菌感染时PCT的低水平。干扰素是控制真菌感染的主要因素之一，侵袭性真菌感染时γ-干扰素升高可抑制血清PCT水平。因此，危重患者出现轻度PCT升高，达到1 μg/L左右时，要警惕侵袭性真菌感染的可能［20］。

hs-CRP超过3 mg/L提示存在慢性炎症，其水平与疾病严重程度正相关且持续时间与病程相当。hs-CRP对良恶性肿瘤的鉴别及病情监测有一定价值，恶性肿瘤hs-CRP水平更高，医疗干预后良性病例hs-CRP较恶性病例大幅降低［18］。有研究［21］显示在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者中，CRP水平升高是预后不良的独立预测因素。NAKAMURA等［22］的研究表明软组织肉瘤患者hs-CRP水平高于良性软组织肿瘤患者和健康者，且CRP水平升高提示预后较差，考虑可能与肿瘤生长诱发肿瘤周围的炎症，或癌细胞增加炎症蛋白的产生有关。

细菌感染尤其是脓毒血症时，SF显著升高提示疾病恶化和预后不良。成人Still病患者的SF水平可升高5～10倍以上，系统性红斑狼疮活动期SF亦显著升高。前列腺癌、肾癌患者血清SF明显下降而癌组织SF升高，肝癌、乳腺癌、急慢性白血病患者SF显著升高但在病灶切除或疾病缓解后可恢复至正常水平［18］。KIM等［23］的研究表明，FUO病因中感染性疾病的SF平均水平较低，血清SF水平预测由非感染性原因引起的FUO的最佳临界水平为561 ng/mL。SF对风湿性疾病诊断及活动有参考价值，对感染及肿瘤的治疗和预后有指导意义。

FUO患者中WBC计数＜4 000/μL比白细胞计数为4 000～8 000/μL恶性肿瘤发生率显著升高，WBC计数高，NIID的可能性增加，未明确诊断的可能性降低［24］。中性粒细胞与淋巴细胞比值的升高与肝癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤预后不良正相关［18］。

ESR为非特异性炎症指标，各种情况致血浆中纤维蛋白原或免疫球蛋白增多均可增快。ESR对恶性肿瘤也有诊断价值，FUO病因中恶性肿瘤患者ESR均＞40 mm/h，ESR正常是排除恶性肿瘤的有力证据［24］。PCT、CRP、ESR、SF等的早期联合检测可提高成人FUO的诊断率。

外周血涂片检查对FUO的病因诊断有预测价值，FUO患者外周血涂片显示核左移、毒性颗粒、液泡化或非典型淋巴细胞提示感染性疾病的可能。非典型淋巴细胞提示急性病毒感染的可能，大量非典型淋巴细胞提示单核细胞增多症的可能性大。涂片显示大量未成熟的细胞或红细胞、血小板异常可能是白血病或其他血液病的诊断线索，超颗粒嗜中性粒细胞、早幼粒细胞等提示急性早幼粒细胞白血病，发现有核红细胞提示骨髓增生异常综合征的可能［25］。

铁调素是一种急性时相反应蛋白，是固有免疫和铁代谢之间的桥梁，在铁代谢平衡中起核心调节作用，感染时铁调素升高，铁浓度减少，抑制病原菌生长，感染性疾病患者急性期铁调素升高，后期与PCT、CRP、SF、ESR、WBC同步下降；肿瘤患者铁调素升高，血清铁浓度降低，与癌症患者的全因死亡率相关，是抗肿瘤防御机制的一部分，恶性肿瘤患者表现为铁调素水平持续升高，尤其是在急性白血病和淋巴瘤时显著升高；动态监测铁调素对鉴别感染性发热和肿瘤性发热有诊断价值，但由于样本量少，无标准化的铁调素检测方法，并未提出铁调素诊断感染性或肿瘤性疾病的截断值［26］，铁调素的临床价值仍有待进一步的研究。

CRP＞60 mg/L、嗜酸细胞＜40 mm3、SF＜500 mg/L，与FUO中感染性疾病独立相关，三项指标至少符合两项，其诊断的敏感性、特异性、阳性和负性预测价值分别为91.4%、92.3%、86.5%、95.2%［27］。

T细胞免疫斑点-结核试验（T-SPOT.TB）：可用于潜伏结核感染和活动性结核的诊断。诊断敏感性为70.6%，特异性为84.4%，可用于各类结核的诊断，其诊断价值因肺外结核的部位而异，对骨关节结核、淋巴结结核、泌尿生殖系统结核诊断的敏感性较高。T-SPOT对典型FUO的阴性预测价值可高达91.2%，有助于排除活动性结核［28］。

3.3 影像学检查在详细的病史采集、体格检查及实验室检查的基础上，结合所发现的诊断线索，可进一步行相应的影像学检查，包括胸部CT、腹部CT、腹部超声，或者是正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等。PET-CT/PETMRI结合了PET和CT或MRI的功能，不仅可全身扫描，还可同时提供病灶的功能改变和形态改变，很好地弥补了CT或MRI的不足。以下主要就PET-CT进行论述。

PET-CT的应用：PET-CT能反应体内葡萄糖代谢状态，在肿瘤、感染、非感染性炎性细胞等多种超代谢细胞中葡萄糖摄取增加，提示肿瘤和炎症性疾病，且对肿瘤的诊断价值最大，其敏感性为72.2%～93.8%，特异性为57.5%～70%，对FUO的病因具有潜在诊断价值，PET-CT结果正常可使FUO最终诊断率提高36%，如结果异常可使FUO最终诊断率提高83%。PET-CT对FUO有诊断价值，FUO应用PET-CT检查的诊断效率、路径、经济学价值以及结果评估仍有待大样本量分析验证。

3.4 侵入性检查当上述检查有较为明确的指向性，考虑某一部位、组织或器官病变时，侵入性检查就显得尤为重要。

淋巴结活检是最常见的侵入性检查，淋巴结肿大患者，应行淋巴结活检，且完整切除活检优于针吸活检，颈后或锁骨上/下淋巴结，或者是肱骨内上髁淋巴结活检更有诊断价值，肺门、纵隔或腹膜后淋巴结活检确诊率较高，上述提及部位应优先选取。尽量避免颈前、腋窝或腹股沟淋巴结活检，因为这些部位通常被报告为“非特异性的炎症变化”，不能排除感染/恶性肿瘤［29］。

病变累及骨髓者，需行骨髓活检进一步确诊，可用于白血病、淋巴瘤等疾病的诊断，骨髓活检有较高的诊断价值，优于骨髓涂片［30］。以FUO为表现的亚急性感染性心内膜炎，血培养为阴性时，骨髓活检和骨髓培养可为阳性［4］。

3.5 诊断性治疗诊断性治疗应在不影响进一步明确病因的前提下进行，结合现有资料，对可能性较大的病因进行特异、足量、足疗程的治疗，目前最常用的是诊断性抗结核治疗和抗寄生虫治疗。结核病患者体温开始下降的时间平均为治疗开始后的第（19±l0）天，最长的超过40 d，对高度怀疑结核病的患者诊断性抗结核治疗应延长至6周［31］。抗寄生虫治疗包括抗疟原虫治疗、抗血吸虫治疗、抗利什曼原虫治疗等。对非典型发热者，血检疟原虫阴性，结合流行区及流行季节，其他疾病无法解释，且疟疾不能排除，应尽早行诊断性抗疟疾治疗［32］。有血吸虫疫水接触史，高度疑诊血吸虫感染者，应用吡喹酮抗虫治疗，对于脑血吸虫病患者可结合CT、MRI等检查，MRI的检出率更高，且有以下特点：病灶大多位于顶叶；主要表现为炎性肉芽肿，T1WI为低信号，T2WI为高信号（与灰质比较）；增强后为小结节样强化聚集成簇，对脑血吸虫病的诊断和鉴别诊断有重要意义，服药2周后复查头颅CT或MRI，病灶明显缩小或消失者，则基本可以确诊［33］。黑热病诊断的金标准是找到利什曼原虫的无鞭毛体（利杜体），如仅能检测到原虫的抗体，结合典型的临床表现可拟诊，抗原虫治疗后确诊。对发热、脾大、三系减低来自黑热病疫区的患者，在除外血液系统疾病后应尽早行原虫抗体及骨髓检查，对高度疑诊者，尽早行诊断性治疗，首选两性霉素B脂质体［34］。

4 治疗与预后

FUO的病因诊断一直是是临床医师所面临的一项艰巨的考验，在明确诊断前应尽量避免过早应用退热药物、抗生素及糖皮质激素，以免掩盖病情，延误治疗，对于高度疑诊患者可采取诊断性治疗，进一步明确诊断。FUO的预后与潜在疾病相关，其死亡率依赖于潜在疾病的本质，明确诊断越晚预后越差。但FUO患者的整体预后仍较为乐观，5年死亡率在3.2%，51%～100%的患者可自愈［35］。