辅酶Q10在活性氧相关疾病中应用研究进展

曹玉音 陈迎玉 王晖 张华婕

南京医科大学1第一临床医学院，2护理学院，3基础医学院（南京211166）；4南京外国语学校（南京210000）

辅酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）是由10个异戊烯单位组成的一类脂溶性醌类化合物质，主要存在于细胞线粒体内膜上，可参与呼吸链电子传递、抗氧化、代谢调节、细胞分化调节等，是天然的抗氧化剂及自由基清除剂［1］。人体可通过自身合成及外界补充的方式摄取辅酶Q10，其中外源性补充是最主要的。RIVARA［2］的研究中发现，每天补充1 200 mg的辅酶Q10均是安全有效的，且具有对抗氧化应激的作用。

辅酶Q10有氧化型（ubiquinone，泛醌）和还原型（ubiquinol，泛醇）两种存在状态：氧化型可参与氧化磷酸化及ATP的生成，激活细胞代谢和呼吸过程；还原型具有强效抗氧化功能，可与维生素E、抗坏血酸等物质协同作用，清除体内多余的自由基，保护细胞免受氧化应激的损害。人体中辅酶Q10总含量约为110～115 g，其中还原形式占95%以上［1］。自1977年上市以来，辅酶Q10被广泛应用于多个领域。2007年还原型辅酶Q10商品化后，其在活性氧（reactive oxygen species，ROS）相关疾病中扮演了重要角色并取得了优于氧化型辅酶Q10的效果。研究显示，还原型辅酶Q10的吸收利用度约为氧化型辅酶Q10的4～8倍，且氧化型辅酶Q10必须通过转化为还原型辅酶Q10才能被人体利用［3］。

目前国内外对辅酶Q10的相关疾病研究最热门的三大领域是心血管疾病，神经性疾病和线粒体疾病，多是与ROS相关的疾病。除热门领域外，在生殖领域，辅酶Q10对提高精子卵子质量有积极意义，近年来对辅酶Q10在生殖疾病中的应用研究逐渐增多，随着群众对生殖健康的日渐重视，该方向有望成为新的热门领域。本文就辅酶Q10在ROS相关疾病中的应用进行综述，旨在为辅酶Q10的继续研究提供参考。

1 辅酶Q10在ROS相关疾病中的临床应用

ROS是机体组织的有氧代谢产物，化学性质活泼、氧化能力强。产生ROS最主要的场所是线粒体，有超过90%的ROS都来源于它。当抗氧化防御系统和ROS的氧化还原反应平衡被打破时，线粒体首先受累。ROS持续升高会引起线粒体功能失调，进而产生更多的ROS，进一步恶性循环，最终造成线粒体呼吸链电子传递和氧化磷酸化缺陷，导致细胞损伤［4］。由于体内ROS含量过高或人体自身对抗氧化应激的能力不足，可能引起脂质过氧化反应损害细胞和组织，从而引起多种人类疾病，如心力衰竭、糖尿病、帕金森综合征、男性女性生殖系统疾病等。辅酶Q10因其可参与线粒体能量转换、对抗脂质过氧化，目前已广泛应用于上述疾病的预防和辅助治疗中。

1.1 辅酶Q10与心力衰竭心力衰竭是指由于心肌泵受损不能满足自身对血液和氧气需求的一类复杂临床综合征，主要发病机制为心肌病理性重构，其发生发展与心肌能量底物代谢紊乱和过度的氧化应激密切相关。当氧化应激水平很高时，自由基倾向与更多的蛋白、DNA、细胞膜及其他分子发生反应，损伤大量心肌细胞，从而导致心肌组织纤维化、心肌细胞肥大，影响心脏正常的舒缩功能［5］。辅酶Q10目前已被广泛的应用于心力衰竭的治疗中，具有阻止细胞膜脂质过氧化和心肌细胞凋亡的作用，可保护心肌。在SVEND等［6］进行的随机双盲临床试验中，420位不同程度的心衰患者服用了为期2年的辅酶Q10（300 mg/d），结果发现辅酶Q10可有效改善紫绀、水肿、呼吸困难、心律失常等临床症状，减少心血管不良事件的发生。SHIMIZU［9］的研究中发现，辅酶Q10含量还可以作为心衰患者住院死亡率的独立预测因子。血清低辅酶Q10含量可能反映了机体衰老、营养不良和炎症的状态。不良临床结局的心脏病患者与幸存者相比，辅酶Q10的含量较低。此外，较多研究认为相较于氧化型辅酶Q10，心力衰竭患者对还原型辅酶Q10的吸收利用能力更高，因此更倾向于推荐摄入还原型辅酶 Q10［8］。

1.2 辅酶Q10与帕金森病帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一类常见的中老年神经系统退行性疾病，线粒体功能异常、过多自由基产生、氧化应激及炎症反应是PD重要的发病机制。辅酶Q10能够有效对抗氧化应激，增加黑质细胞内琥珀酸细胞色素C还原酶的活性，在膜水平上直接对抗自由基引起的脂质过氧化反应。另外，辅酶Q10还可以对线粒体的功能进行调节，通过保护线粒体的结构完整性维持其氧化磷酸化功能，抑制磷脂酶对细胞膜磷脂的分散，对抗自由基的产生，保护和稳定细胞膜。YORITAKA等［3］的研究中发现，辅酶Q10能够阻止PD黑质中蛋白质巯基的减少，改善复合物Ⅰ的活性，维持ATP的水平，减轻帕金森患者因ROS带来的不良后果。在一项双盲、安慰剂控制的临床试验中，每天300 mg的还原型辅酶Q10对于PD患者是安全的，而且通过扭转线粒体异常特征，可以改善PD患者的震颤症状，效果优于安慰组。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，还原型辅酶Q10［200 mg/（kg·d）］血浆浓度较高，比氧化形式更有效［9］。

1.3 辅酶Q10与糖尿病糖尿病是由于胰岛素分泌相对或绝对不足引起的以高血糖、糖脂及蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病。较高的血糖水平会引起非酶性蛋白糖基化以及葡萄糖的自身氧化，刺激线粒体产生更多的ROS。ROS能够损伤胰岛β细胞的生物膜，引起信号转导异常；攻击胰岛β细胞的线粒体结构，诱导细胞凋亡，影响胰岛素合成及分泌。另外，ROS还会诱导胰岛素抵抗的发生，干扰胰岛素受体及其底物的磷酸化。辅酶Q10通过补偿线粒体氧化磷酸化，缓解机体的氧化应激状态，改善糖尿病口渴、乏力等症状。在SUN等［10］的研究中，辅酶Q10与二甲双胍联合使用比单独使用二甲双胍对糖尿病治疗对症状的控制有更好的效果。PRANGTHIP等［11］利用喂食还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10的糖尿病大鼠模型研究发现，两者都改善了氧化应激，与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10在肝脏和胰腺中的吸收更好，直接补充还原型辅酶Q10在糖尿病中应该是更有利的。

1.4 辅酶Q10与特发性少弱畸精子症特发性少弱畸精子症是影响男性生殖能力的主要疾病之一，包括特发性少、弱、畸精子症以及特发性精液液化异常［12］。1943年，MACLEOD等［13］的研究首次发现，精子在体外高氧条件下极易失去活动力。自此，氧化应激与雄性不育成为科学界的研究热点。氧化应激是由男性生殖道中活性氧（ROS）与抗氧化清除系统的不平衡性导致的。在精液中，ROS的主要来源是白细胞和精子细胞。精子细胞产生ROS的途径主要有两个：（1）精子膜上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（膜NAPDH氧化酶），包含精子膜上的酶复合物与其底物反应产生 ROS［14］；（2）精子线粒体呼吸链漏电现象，泄露的电子与精浆中的黄嘌呤等氧化酶发生一系列的氧化反应释放ROS。低水平的ROS是调节精子功能的必需品，但如果ROS过量，并超出自身的清除能力，就会损伤精子质膜和DNA的完整性，造成精子细胞死亡、降低受精率，畸形异常和无活力的精子可以产生额外的ROS和活性氮物质［5］。精子在成熟过程中失去大部分抗氧化防御能力，通过脱落其细胞质促进运动，使其对氧化应激极为敏感。

ROS导致不育的3个机制为：（1）通过脂质过氧化损伤生精细胞脂质、蛋白质，使线粒体产生更多的ROS，减低精子活性，影响精卵融合的能力；（2）损伤精子DNA，导致精子DNA碎片指数（DNA fragmentation index，DFI）升高，破坏精子的运动、形态及数量，降低精子质量；（3）降低精原细胞增殖能力，增加精母细胞凋亡，睾丸支持细胞间紧密连接退化，数量减少，进而影响精子发生过程及生精微环境［15］。辅酶Q10除了自身具有较强的抗氧化能力外，还能刺激机体提高其他抗氧化剂的水平，提高生殖系统对抗氧化损伤的能力，保护和维持精子的活力和功能。还原型辅酶Q10能够有效清除精液中的活性氧，保护精子质膜，维持磷脂蛋白还原性基团的活性。SAFARINEJAD等［16］研究了还原型辅酶Q10对特发性不育男性精液参数的影响，该随机双盲对照研究将228名特发性不育男性随机分两组，每日口服200 mg还原型辅酶Q10或安慰剂，服用26周，结果发现还原型辅酶Q10可显著提高精子密度（增加71%）、精子活力（提高41%）和精子形态（改善19%），同时降低患者血清FSH水平，提高血清抑制素B浓度；药物洗脱后3个月后，各项指标逐渐恢复至基线，但精子浓度与活力依然与对照组呈现统计学差异。THAKUR等［17］也研究了还原型辅酶Q10对少弱精子症不育男性精子参数和血清睾酮水平的影响，得到了类似的结果，并且发现受试者睾酮水平维持在正常范围。

1.5 辅酶Q10与女性不孕症雌性哺乳动物的生殖老化以进行性的卵巢中卵泡储备减少，卵母细胞质量下降为典型特征［18］。卵母细胞的质量是获得良好子代胚胎的关键，线粒体是决定卵母细胞质量的核心因素之一。线粒体的数量、分布及mtDNA拷贝数对于卵母细胞的发育成熟、受精后的胚胎发育潜能都起到决定性作用。通过调控能量代谢、钙离子信号、ROS水平及诱导细胞凋亡，线粒体能够影响卵母细胞的质量，若出现异常则可能降低机体生育能力，甚至引起不孕症。

大部分的内源性ROS都来源于线粒体。线粒体产生能量供卵母细胞分裂时染色体均等分离，同时会释放大量的自由基，致使ROS积聚，供能不足。随着年龄的增长，机体抗氧化能力下降，清除ROS的能力不断减弱。周围环境中ROS水平和抗氧化物质之间的动态平衡对卵子成熟、受精和胚胎发育具有重要的作用。过量的ROS会导致细胞核DNA和线粒体DNA突变或裂解，重要的酶类失活，细胞膜脂质过氧化、蛋白变性等，引发细胞凋亡［19］。

体外补充辅酶Q10可以帮助机体提高清除ROS的能力，使线粒体供能充足供卵母细胞减数分裂中染色体正常分离，保证卵母细胞的质量，为胚胎质量提供潜在保证。外源性补充辅酶Q10能够减少闭锁卵泡数量，增加基础窦卵泡数，通过对抗线粒体性的卵巢衰老来保护卵巢储备［20］。2015年BEN-MEIR等［21］在雌性小鼠和人的老年卵母细胞中观察到负责辅酶Q10产生的酶（Pdss2和Coq6）的表达减少，辅酶Q10的使用可以逆转与年龄相关的卵母细胞质量和数量的下降，卵母细胞特异性Pdss2缺陷动物的卵巢储备减少，导致卵巢早衰，这可以通过母体膳食施用辅酶Q10来预防，表明辅酶Q10具有延缓雌性生殖老化的疗效。另有一项长达8年的回顾性研究表明，脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和辅酶Q10联合使用能够显著增加基础窦卵泡数数量，提高人工授精和试管婴儿人群的卵巢反应能力，改善妊娠结局［22］。AL-QADHI等［23］在关于多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的一项研究中发现，分为两组的80名患者连续服用药物3个月后，辅酶Q10组的平均血清MDA、平均血清睾酮和平均BMI与基线相比显着降低，辅酶Q10作为抗氧化剂治疗PCOS在患者中产生良好效果。2018年XU等［24］的一项随机对照试验，探讨了辅酶Q10抗氧化治疗对年轻低预后卵巢低反应（poor ovarian response，POR）患者卵巢反应和胚胎质量的影响。对169名参与者进行评估后发现辅酶Q10组的每次胚胎移植和每个完整刺激周期的临床妊娠和活产率往往更高，在IVF-ICSI周期中，辅酶Q10预处理可改善卵巢对卵巢储备不良的年轻女性的刺激和胚胎学参数的反应。

2 辅酶Q10改善ROS相关疾病的主要作用机制

2.1 改善线粒体功能线粒体是人体细胞中制造能量的细胞器，它在利用氧分子的同时也不断受到氧毒性的伤害，当线粒体损伤超过一定限度，细胞就会衰老死亡。大量研究表明辅酶Q10对于保护和改善线粒体功能具有重要作用。辅酶Q10作为电子载体，是线粒体呼吸链中重要的参与者，对ATP合成至关重要。在人体细胞器中，线粒体中辅酶Q10的含量是最多的，大约为40%～50%，说明辅酶Q10对线粒体功能具有重要影响［5］。作为质子载体分子，辅酶Q10可以激活解偶联蛋白，消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，调节膜电位，减慢氧化磷酸化过程，抑制活性氧产生［25］。通过外源性补充辅酶Q10还可以改善复合物I的功能，缓解因线粒体功能损伤引起的严重肌肉疲劳感［26］。另外，辅酶Q10还是细胞膜中氧化还原链的组成部分，通过减少线粒体呼吸作用，可以去除糖酵解过程中产生的多余的能量［25］。辅酶Q10缺乏可能导致线粒体复合物I、II和IV的活性减少，导致ROS的合成升高，引起线粒体渗透性过渡孔的激活，最终导致线粒体自噬。通过补充辅酶Q10，可以部分修复这些异常。

2.2 降低细胞氧化应激水平辅酶Q10能清除多种氧化诱导剂（如高亚氯酸盐、脂质氧化酶等）诱导产生的自由基，保护细胞膜上的不饱和脂肪、线粒体膜蛋白和低密度脂蛋白不受氧化过程的影响，抵抗外界的氧化损伤［27］。另外辅酶Q10还可以维持细胞膜的流动性，保护细胞膜上的磷脂，避免氧化损伤［11］。不仅如此，辅酶Q10还可以降低脂质过氧化产物—血清丙二醛（MDA）的含量，增加血清谷胱甘肽和过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性［28］。影响去乙酰化酶（Sirtuin）的水平是辅酶Q10通过调节脂质过氧化产物调节线粒体功能的另一种途径。Sirtuin蛋白家族在细胞凋亡、线粒体生物合成、脂质代谢、应激反应和衰老中都发挥着重要的作用。辅酶Q10通过抑制脂质过氧化和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE）的产生，降低他们对去乙酰化酶-3功能的影响，降低氧化应激水平［29］。此外，有研究表明，辅酶Q10的氧化还原状态会根据细胞的氧化还原电位和线粒体膜电位而变化，因此可以作为细胞能量和代谢需要的替代物［30］。

2.3 抗凋亡作用辅酶Q10通过再生抗氧化剂如a-生育酚和抗坏血酸盐，调节位于质膜内的Mg2+依赖性的中性鞘磷脂酶控制渗透性转换孔的开放，协助稳定质膜，干扰细胞凋亡的早期阶段。大量证据表明辅酶Q10及其还原酶能够构成一种抗氧化系统，血浆膜中辅酶Q10水平高的细胞对氧化应激介导的细胞凋亡的抗性增加［31］。

2.4 参与基因调控辅酶Q10的补充可以促进694个基因的表达，这些基因与细胞信号、代谢、转录调控和氧化磷酸化有关［32］。另外，辅酶Q10能够刺激线粒体生物合成的关键调节分子PGC-1α、核转录因子-2和抗氧化元素的转录，调节生物能量的性能、细胞氧化还原状态及线粒体的发生［33］。

2.5 抗炎作用有研究表明，一些对辅酶敏感的基因可以控制炎症相关化合物，如肿瘤坏死因子、趋化因子-2、趋化因子配体-3等，提高机体对抗炎症的能力［34］。而且，辅酶Q10的补充可以刺激体内抗体水平的提高，例如IgG，增加巨噬细胞和T淋巴细胞的数量和功能，提高机体的免疫水平。

2.6 协同作用辅酶Q10是一种天然存在的可再生的抗氧化物，直接与过氧化物自由基反应，还可参与帮助再生维生素E。除此之外，辅酶Q10还可以与维生素E、抗坏血酸等抗氧化物质协同作用，共同清除自由基，对细胞进行抗氧化保护［35］。

3 结语

综上所述，ROS的产生与人体抗氧化防御系统之间的不平衡易引起细胞氧化应激受损，影响多种疾病的发生发展过程。已有大量实验和临床研究发现与证实辅酶Q10的抗氧化作用和积极疗效。但相关机制研究尚需深入，且目前进行的研究中动物实验居多，缺乏规范化、多中心的人体实验，不同临床研究者对同种疾病、相同/不同年龄人群的辅酶Q10治疗剂量不一，对不同疾病的有效治疗剂量也不明确，因此这方面还有待进一步推进。

目前氧化型辅酶已投入临床应用，并在抗氧化作用，疾病的预防和缓解上有较大意义。而还原型辅酶Q10作为亲脂性抗氧化剂相比于氧化型对清除ROS、保护细胞免受氧化损伤有更明显的影响，临床使用起来更易接近治疗剂量，尤其在生殖领域，日常补充氧化型辅酶Q10可能无法达到需求，需要补充还原形式的辅酶Q10。然而目前有关还原型辅酶Q10临床应用的相关研究仍欠缺，提示未来可作进一步探索，为新的临床治疗方案的制定提供依据。