中医再生医学学科的形成与展望＊

张 进

（广州中医药大学中西医结合基础研究中心 广州 510006）

以干细胞为基础的再生医学是当前生物医学最重要的前沿领域之一，研究进展迅速，理论与应用意义均十分重大。再生医学的进展能给现有医学体系的治疗模式带来深刻变革，是具有巨大研究与应用潜力的新兴高科技产业之一，已形成了国际性的科技竞争和产业化竞争的热潮。中医药学是中国独具特色的传统医学体系，具有完善的基础理论与实践体系，具有显著的临床疗效，几千年来为中华民族的卫生保健事业做出了巨大的贡献，对当今世界医学的发展也作出了独特的贡献。从中医药的理论与应用角度来研究再生医学，探讨中医再生医学的理论与应用，及有可能产生非常重要的研究突破，具有非常重要的意义。

1 再生医学的概念与范畴

再生医学的概念有广义和狭义之分。广义上讲，再生医学是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科[1，2]，其主要通过研究干细胞增殖分化以及机体的正常组织创伤修复与再生等机制，寻找促进机体自我修复与再生的方法，或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。

狭义上讲是指利用生命科学、材料科学、计算机科学和工程学等学科的原理与方法，研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的信息技术，其技术和产品可用于因疾病、创伤、衰老或遗传因素所造成的组织器官缺损或功能障碍的再生治疗[2]。

2 再生医学与干细胞

干细胞是再生医学的核心。干细胞是一类具有自我更新与增殖分化能力的细胞，能产生表现型与基因型和自己完全相同的子细胞，还能分化为祖细胞。作为干细胞，它应具有以下属性：①自我维持和自我更新的能力；②具有多种分化潜能，具有分化为本系大部分类型细胞的能力；③增殖分裂能力；④自我更新和多分化潜能可以维持相当长时间，甚至终生；⑤对损伤和疾病具有反应能力[3，4]。

干细胞研究具有非常重要的地位，它具有不可估量的医学价值，它让科学家们能重新认识细胞生长、分化、发育、损伤修复、衰老等基本的生命规律。干细胞在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力，可以应用到人体绝大部分的重要组织器官疾病，解决人类目前难以克服的许多医学难题。

3 中医药与干细胞的研究

3.1 本团队干细胞与“精”理论的理论研究

中医学“精”理论体系是关于生命的起源并包涵生、长、壮、老、已全部生命历程的理论，是中医学最根本的理论，也是经实践证明能指导临床治病的行之有效的理论。中医学的精，即人体之精，由禀受于父母的生命物质与后天水谷精微相融合而形成，是人体生命的本原，也是构成人体和维持人体生命活动的最基本物质。如《素问·金匮真言论》云：“夫精者，身之本也。”

从干细胞与精的内涵分析，两个医学体系关于人体基本的生命规律的理论，在内涵上有惊人的一致性。本人系统比较分析总结两者的特征，提出干细胞与精相关的系列理论假说，从理论层面上使东西方两大医学体系，在基本理论上有了很深入的结合与交融。

从2003年开始到现在，本团队先后对干细胞与中医“精”理论的关系进行的探讨，提出一系列理论假说，首先提出干细胞与先天之精相关的创新性的理论假说，继而提出“脏腑之精”及“肾藏精”的新理论假说，并提出“肾藏精，先主骨再生髓”的论断。

3.1.1 先天之精

根据干细胞的研究进展，从精的两大来源和四大功能角度看，精与干细胞都有较大的相关性。从精的来源角度，先天之精是禀受于父母的生殖之精。精子与卵子相结合形成的受精卵，就是全能干细胞。从功能角度，精的繁衍生殖功能由生殖干细胞完成；生长发育功能，与基因控制为主的各脏腑内的成体干细胞的增殖分化机理相关；生髓功能，与骨髓腔内骨髓干细胞及脑髓中神经干细胞相关，主骨功能，与骨髓间充质干细胞相关，化血功能，完全由造血干细胞执行。故提出理论假说：干细胞具先天之精属性，是先天之精在细胞层次的存在形式[5-7]。

3.1.2 脏腑之精与肾精

《素问·上古天真论》“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻”。精藏于脏腑之中，则为脏腑之精。脏腑之精催动各脏腑自身发育成熟。本团队提出：脏腑之精即为各脏腑中的成体干细胞及其调控体系。正常脏腑之精的功能体现在干细胞参与脏腑自身的更新以维持稳定；损伤情况下，干细胞被激活，作为脏腑之精而对脏腑自身有修复作用，并可在各脏腑之间相互转输起全身性修复作用[8]。

3.1.3 肾藏精

人体发育与衰老过程中，按基因调控的特定时空程序，干细胞增殖分化。在前述基于干细胞的“先天之精”与“脏腑之精”新理论基础上，再深入提出肾藏精的现代科学内涵理论：“肾藏精的内涵在于干细胞及其局部微环境调控系统，受以性激素系统为中心的全身神经内分泌系统调控。”[9]

3.1.4 肾藏精，先主骨，再生髓

中医理论认为骨与骨髓皆由肾精所生所主，但究竟是“肾藏精主骨生髓”还是“肾藏精生髓充骨”？根据干细胞与精相关理论，根据骨骼发育过程及骨髓间充干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）先发育成骨再招募形成骨髓的研究结果，骨与髓关系可以确定为“肾藏精主骨生髓”，即肾藏精，先主骨，再生髓。骨髓对骨也具有填充、滋养与修复作用，证明了“髓以养骨”的理论[10]。

3.2 其他学者对干细胞的中医理论探讨

其他一些学者也从中医的角度分析了干细胞。刘柏炎等[11]等分析了干细胞的生物学特征及中医学对正气的认识，并从来源、分布、功能等方面对干细胞与正气进行比较，认为干细胞可归于正气范畴，胚胎干细胞与先天之精气尤为相似。后又发文[12]认为正常成体哺乳动物脑内存在有神经干细胞，具有自我增殖和分化潜能，在机体损伤时能激活产生新的神经细胞以修复损伤组织。神经干细胞的出现可能带来脑血管疾病治疗学的突破，故而又提出神经干细胞属于肾精一部分的中医理论。王康锋等[13]也就中医肾精理论与神经干细胞关系探讨。胡兵等提出中医学的肾理论，尤其是肾为先天之本理论，与干细胞及胚胎干细胞有内在的联系，在此领域展开研究将有可能深化中医肾本质的研究，扩大干细胞的应用成果[14]。

上述这些研究在理论上从不同的角度阐述了干细胞与肾的关系，包括了正气、肾精等内容，在内涵上均与我们之前提出的“干细胞具先天之精属性”理论相一致，呼应了我们的理论。这些结果显示，中医理论界针对“干细胞”的中医理论探讨上，整体上认同干细胞与精相关的理论假说。

4 干细胞与中医药的实验研究进展

大量的实验研究发现，补肾中药可以对各种类别的干细胞起促进增殖的正性作用，这为促进组织损伤愈合与更新的再生医学研究提供了新的思路与希望，也为精与干细胞的理论假说提供了科学的实验依据。

4.1 补肾中药促进干细胞体外增殖的实验研究。

组织损伤的修复需要自体干细胞大量增殖，因此探讨中药促进干细胞增殖具有很重要的意义，目前已有许多补肾中药与间充质干细胞相关的药理研究。胡兵等研究发现补肾精方左归丸在体外可以一定程度抑制干细胞的分化和凋亡，促进干细胞增殖，提高Wnt、Oct4等基因的表达。右归丸可以一定程度上抑制H2O2诱导的干细胞凋亡，上调干细胞Notch基因[14]。安红梅等[15]选用胚胎干细胞模型CRL-1825细胞株，发现补肾阴中药复方含药血清可以促进干细胞增殖，抑制干细胞分化和凋亡，改变细胞周期的进程，上调干细胞Wnt、Oct4等基因的表达，因此认为补肾阴中药复方可以促进干细胞增殖、维持其不分化状态。本课题组前期研究表明经典补精生血中药何首乌[16，17]及其主要成分THSG[18]对MSC具有明显的增殖作用。在补精滋阴法中发现：体积分数10%的黄精含药血清可能通过促进粒细胞集落刺激因子mRNA表达，来促进骨髓间充质干细胞的增殖[19]。巴戟天、菟丝子具有补精壮阳的特性，经实验证明：巴戟天多糖[20]及菟丝子[21]含药血清能够促进MSCs的增殖，其中巴戟天多糖可能与其促进GM-SCF、LIF mRNA，及LIF蛋白表达增多有关；菟丝子含药血清可能与其促进BMP-2mRNA表达有关。

4.2 补肾中药抗干细胞衰老的实验研究。

中医药理论认为衰老的总病机是肾精亏虚，干细胞衰老是人体衰老最重要的假说，因此以干细胞为靶点，探讨中医药调控干细胞抗衰老及衰老相关性疾病具有很重要的意义，此方面目前也已进行了大量的实验研究。

左归丸是补肾益精代表方，詹菲[22]、丁富平[23]等研究结果显示：左归丸能提高衰老大鼠MSC减弱的增殖能力。黄进[24]等通过腹腔注射D-半乳糖建模，制备衰老大鼠模型，分离培养MSCs，并诱导MSCs成骨和成脂分化的方法，证明左归丸可促进衰老大鼠MSCs向成骨细胞分化，同时可抑制其向脂肪细胞分化。张晨[25]则从分子和蛋白水平证明了左归丸水煎液可促进MSC体外衰老模型的增殖能力，其机制可能与p21和SCF表达有关。临床主治骨质疏松症的补骨合剂，可以促进MSC分泌碱性磷酸酶（ALP）和骨钙素（BGP），从而加速MSC向成骨细胞分化[26]。因些中医药在治疗骨缺损性疾病或骨组织工程研究中将会有很好的应用前景。

4.3 中药调控干细胞促进组织损伤的实验研究

中医药调控干细胞治疗组织损伤，目前已经骨、心、肝、脑、睾丸等多种脏器上展开了研究，并取得了很多研究进展。

中医药可以通过促进MSC成骨分化，治疗骨缺损性疾病，如袁氏生脉成骨胶囊主要治疗股骨头坏死，它可拮抗激素诱导的骨髓MSC成脂分化的作用，促进MSC的成骨分化[27]。补肾中药龟板可以促进脑缺血后脑内神经干细胞标志Nestin的广泛表达，减轻神经损伤[28]。但Nestin在脑内广泛表达，而不是局限在神经干细胞分布的脑区，其机制有待进一步研究。补阳还五汤能促进大鼠局灶性脑缺血后神经干细胞的增殖[29]。张树成等发现睾丸癌患者治疗后，中药使放疗损伤后的病人能力得到恢复，故中药对生精干细胞可能具有诱导或促分化的作用[30]，这个发现意义很重要，值得引起相关研究者重视。肝肾同源，精血同源。李瀚旻团队围绕“补肾生髓成肝”的治则进行的研究表明，补肾生髓成肝治法具有延缓、阻止甚至逆转慢性肝病肝衰竭、肝硬化发生发展的作用，相关的补肾方剂如左归丸等可促进骨髓干细胞转化为肝脏细胞，并发现中医药调控肝再生相关的多个信号通路[31]。中医药可调控干细胞治疗心肌梗死等心脏疾病，急性期活血化瘀，缓则补肾益气，利用中医药技术可以改善局部病理微环境，提高干细胞移植后的存活和增殖能力，某些中药还可激活自体干细胞的归巢，迁移和转化过程[32]。

4.4 中医药调控干细胞防治肿瘤治疗的研究

化疗是临床治疗恶性肿瘤的主要方法。骨髓抑制是化疗最常见的毒副反应。目前认为，化疗后骨髓抑制的机制与化疗诱发造血干细胞的衰老、凋亡有关[33]。中医认为其病位在骨髓，精髓相生，通过益精生髓中医药调控骨髓干细胞，可以起来防治骨髓抑制的作用。研究显示，补肾方药在抑制造血干细胞的衰老、凋亡，防治骨髓抑制方面有一定的效应。路艳[34]发现补肾中药成份巴戟天多糖与二苯乙烯苷预处理组及处理组均可促进骨髓干细胞增殖，显著改善化疗后骨髓抑制的毒副作用。当归多糖和黄芪多糖可以促进造血干细胞的增殖，改善骨髓造血的功能[35，36]。徐振晔等[37-39]研究表明，双黄升白复方可促进造血干细胞增殖，减缓凋亡，进而升高外周血白细胞的数量。林胜友[40]发现龟鹿二仙胶可通过上调抗凋亡基因bcl-2的表达，有效抑制化疗后小鼠骨髓造血干/祖细胞的凋亡，对化疗所致骨髓抑制有明显的改善作用。郑轶峰等[41，42]发现补肾经典方左归丸、右归丸可促进造血干/祖细胞的增殖，抑制造血细胞的凋亡，进而促进化疗后骨髓抑制小鼠造血功能的恢复。

另外，针对肿瘤干细胞，中医药界也有部分研究。多认为肿瘤干细胞为邪实，以攻邪为主，在肺癌干细胞[43]、脑肿瘤干细胞[44]、前列腺癌干细胞[45]及乳腺癌干细胞、白血病干细胞[46]等领域均进行了中药的实验研究。孙学刚团队[47]认为肿瘤干细胞是癌毒产生之根本原因，它居于正气亏虚肿瘤微环境的至虚之处，其微环境以虚为本，兼具瘀与痰之特征，首次提出通过扶正来干预肿瘤干细胞及其赖以生存之壁龛理论。

故以骨髓干细胞为靶点，扶正抗骨髓抑制，以肿瘤干细胞为靶点，扶正攻邪治癌症，也属于中医再生医学学科的重要研究内容。这是在基于干细胞与精的中医药理论指导下，中医再生医学的特色之处，区别于现代再生医学，并扩展了再生医学的研究范围。

5 中医再生医学的定义与未来研究展望

随着干细胞与再生医学的快速发展，部分学者开始探讨中医药与再生医学的关系。张力[48]探讨徐荣祥再生医学理论在中医药烧伤湿性医疗技术的应用，李瀚旻[49]初步提出中医再生医学的概论思路，认为中医再生医学的理论基础在维护生机的根本理念、精气学说的核心理论、整体调控的治疗手段、既病防变的特色优势，王波[50]最近从中医精气、阴阳五行理论探讨对中医再生医学的启示。他们都提到了精气学说理论，但是对精学说与干细胞的理论与应用还缺乏系统而清晰的阐述，他们的前期探讨为中医再生医学的全面深入发展提供了有益的思路。

基于干细胞与精系列理论研究及各位学者在中医药调控干细胞的实验研究进展，本文率先提出中医再生医学的具体概念与内涵，以此为基础，确定中医再生医学的研究领域。

5.1 中医再生医学的概念与内涵

中医再生医学是研究中医药调控干细胞以促进组织与器官再生、防治疾病、延缓衰老的一门科学。就是以干细胞与精相关理论为基础，以干细胞为靶点，通过中医药学手段，调动机体自身的潜力，通过改变干细胞的微环境，激活体内处于静止期或休眠状态的干细胞，使其增殖、迁移、分化以抗衰老性疾病，或以中医药手段联合干细胞移植以提高移植效率，或中医药攻补兼施调控干细胞以防治癌症，或中药联合干细胞与新材料研究新型组织工程器官，从而达到促进组织自我更新与修复、功能重建以防治疾病、延缓衰老的目的。

中医再生医学的概念超越了再生医学的组织再生修复与组织工程器官的内涵，以精与干细胞理论为核心，纳入中医药抗衰老及衰老性疾病、攻补兼施抗肿瘤等内涵，从而区别于再生医学，体现了中医药理论与再生医学结合的独特性与优越性。

5.2 中医再生医学的研究内容

中医再生医学的核心内涵是中医药调控干细胞。因此，再生医学相关的研究内容，均可在中医药治疗相应疾病的基础上，以干细胞为靶点，来进行研究、阐释与深入挖掘。

可以进行中医药调控干细胞增殖防治虚损性与衰老性疾病，扶正抗衰老。干细胞衰老是人体衰老非常重要的理论，中医药抗衰老有非常好的研究进展，可以研究筛选出各种有效方剂、中药单体或有效部位促进干细胞增殖，并研究中医药改善衰老状态下干细胞的数量与活力，从而防治虚损性和衰老。许多衰老性疾病如老年骨质疏松，跟衰老干细胞的成骨成脂能力变化有关，中医药还可以调控干细胞增殖与成骨成脂分化防治老年骨质疏松。

组织损伤修复是再生医学的主要目标，成体干细胞对组织的修复与更新起核心作用。因此研究中医药调控自体内源性干细胞促进组织损伤修复具有重要的意义。骨髓干细胞可以通过循环系统参与组织更新与修复，可以研究中医药激活自体干细胞，包括脏器自身内的干细胞以及循环的骨髓干细胞，以促进损伤修复，并防治肝、肾、脑与心血管性疾病等重大疾病。

针对组织损伤修复，还可以研究中医药联合干细胞移植技术，提高移植效率。以活性中药结合干细胞的进行组织工程研究，或对临床干细胞移植后的症治反应规律进行系统性的中医证侯分析，创新性地研究临床中医药联合干细胞移植的理法方药规律，提高干细胞移植的疗效。

肿瘤的临床治疗中，干细胞作为核心靶点，在两个阶段，分别有两种不同的防治策略。针对肿瘤的治疗，肿瘤干细胞是当今研究的热点，因此肿瘤可认为是精实症，“实则泻其子”，需要通过泻肝法，联合通过药物化疗，来杀死肿瘤干细胞。而在化疗后骨髓抑制毒副作用处理上，以精气血亏虚为主症，此时则应针对骨髓干细胞，补肾填精，促进干细胞快速恢复，提高机体抵抗力。

化疗是肿瘤治疗的重要手段，但其骨髓抑制等多组织损伤副作用是造成患者死亡的重要原因。费用昂贵的支持疗法治标不治本，西医学对骨髓抑制等化疗毒副作用目前尚无有效的防治手段，因此以骨髓干细胞为靶点，探讨中医药防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制等广泛组织损伤副作用有非常重要的临床价值。另外基于肿瘤干细胞正虚瘀痰理论，扶正攻邪治疗肿瘤也会有重要的意义。

6 中医再生医学的研究意义

干细胞与精系列理论假说，将会以中医学的整体观优势为线索去指导现代再生医学与干细胞的生命科学的研究，也会以不断更新的干细胞研究新进展来发展中医学，指导中医学理论的现代化研究。在此理论与实验研究基础上，中医再生医学概念、内涵与研究内容的提出，标志着中医再生医学学科的初步形成，具有非常重要的意义。

组织更新与修复、攻补兼施防治肿瘤及防治衰老相关性疾病是中医再生医学最重要的研究方向，干细胞生物学最大的发现就是各脏腑内的干细胞在损伤情况下因被激活而起到修复作用，特别是对那些终末分化细胞分裂与更新能力较弱的重要器官如心、脑等相关的临床重大组织坏死性疑难疾病，干细胞治疗是最大的希望。干细胞移植及组织工程是现代干细胞生物学应用的主要途径，虽然进展很快，但技术发展上还有许多重大难题较难突破如存在着移植效率不高、严重的排斥反应及供体缺乏、价格昂贵等重大问题。中医学认为人在整体动态平衡中，有维持组织稳定与修复的强大潜力，中医学的治疗目标是“以平为期”，即通过中医药学各种治疗手段，调动人体潜力以恢复人体整体平衡，这种治疗理念是中医学的核心与最大的优势所在。因此，本团队在干细胞与精的理论研究与国内各学者的实验研究基础上，首先提出建立中医再生医学学科体系，以中医药手段调动体内干细胞的潜能以防治损伤、肿瘤及衰老等相关疾病或协助干细胞移植及组织工程构建以提高效率，从而达到防治疾病的目的。

中医药学具有系统完整的理论体系，独特的诊疗方法，丰富的经验积累，显著的临床疗效。然而中医药复杂理论与实践体系缺乏足够的现代医学理论与技术支撑，甚至因为其时代局限性与理论的封闭性而被整体性质疑。我们大胆吸收生命科学前沿的最新成果，以中医药对生命活动的基本认识为核心，提出干细胞与精理论假说，并进而建立中医再生医学学科。精生气，气分阴阳，这是人体组成总纲。由于精理论在中医学中的最基础最核心地位，干细胞与精的系列理论假说及中医再生医学研究，未来可能会从理论到临床，进而全面影响到整个中医学理论与应用体系，可能会使中医学基础理论与临床治疗体系的研究取得突破性进展，对中医学的发展具有重大的科学意义与学术价值。