注射用益气复脉（冻干）治疗冠心病心衰的临床证据及效应机制＊

蒋 寅，商洪才

（北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

在随着世界人口老龄化的加剧，心力衰竭的发病率逐年上升[1]。在我国，冠心病是导致心力衰竭的第二大危险因素[2]。根据临床特征，慢性心衰在中医上归于“心悸”、“喘证”、“水肿”、“痰饮”等范畴。注射用益气复脉（冻干）（YQFM）来源于《医学启源》中的名方生脉散，由红参、麦冬、五味子经现代先进工艺加工而成的冻干粉制剂，具有益气养阴、宁心复脉的功效，且质量稳定、易于保存。近年来，YQFM在治疗心衰上的应用逐渐增多，本文通过收集、分析相关的文献，初步展示YQFM治疗冠心病心衰的临床证据，并阐述其可能的效应机制。

1 注射用益气复脉（冻干）治疗冠心病心衰的临床证据

1.1 治疗心衰的相关系统评价

熊尧等[3]对YQFM联合西药常规治疗治疗心衰的有效性及安全性进行了系统评价及meta分析，共纳入25篇随机对照试验（RCTs），合计2381名患者，分析结果显示YQFM联合西药常规治疗在提高总有效率、改善心功能（如增加射血分数、减小左心室舒张末内径、增加每分搏出量等）、改善血液指标（如降低血液中脑钠肽浓度）、改善行动能力（增加6分钟步行距离）等方面有显著作用。王贤良等[4]对YQFM联合西药常规治疗慢性心力衰竭的疗效进行了系统评价及Meta分析，共纳入18篇RCTs，共计1939例患者，分析结果显示加用YQFM治疗慢性心力衰竭可以提高患者临床综合疗效、改善心功能、增加左室射血分数、降低左室舒张末内径等。连宝涛等[5]对YQFM联合西药常规治疗心力衰竭的临床疗效进行了系统评价及Meta分析，共纳入13篇RCTs，共计1001例患者，分析结果显示，YQFM联合西药常规治疗心力衰竭在提高临床综合疗效、左室射血分数、心输出量、6分钟步行距离、降低脑钠肽浓度、缩短左心室收缩末期内径等指标上均优于单用西药组，其差异均具有统计学意义，但两组在缩短左心室舒张末期内径和提高舒张早期二尖瓣血流峰值/舒张晚期二尖瓣血流峰值的差异无统计学意义。以上三个系统评价的结论一致认为：在纳入研究的范畴内，YQFM联合西医常规治疗慢性心力衰竭可进一步改善患者症状和心功能，提高临床疗效。

1.2 治疗冠心病心衰的相关临床试验

孙兰军等[6]开展了多中心的临床研究，纳入1134例因冠心病导致心衰患者，均给予YQFM治疗，治疗两周后，受试者心功能提高，有效率为34.63%；Lee氏心衰计分减少，有效为59.63%；与基线相比，经过两周的治疗后，明尼苏达心衰评分及其他多项指标均有所改善。在安全性评价方面，可能与试验药有关的不良事件的发生率为0.26%。朱蓉祥等[7]将100例冠心病心衰患者随机分为两组，对照组给予心衰的常规药物治疗，观察组在对照组治疗基础上加用YQFM，治疗两周，两组治疗前后心功能、心衰计分、明尼苏达心衰评分、左室射血分数、心输出量等差异均有统计学意义。试验期间患者未出现不良反应。杨昌林等[8]采用随机单盲法将120例冠心病心衰患者随机分为两组，对照组给予心衰的常规药物治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用YQFM，治疗两周，治疗组总有效率为96.69%，对照组为86.67%，两组比较差异有统计学意义。试验中未提及不良反应。冯琛[9]将51例心衰患者随机分为治疗组和对照组，对照组24例采用常规治疗方法，治疗组27例在对照组基础上加用YQFM，疗程为两周。治疗组治疗后血清脑钠肽（BNP）水平较治疗前明显降低，射血分数较治疗前改善，对照组治疗后血清BNP水平较治疗前明显降低、射血分数改善。两组治疗后比较显示治疗组较对照组治疗效果更显著。试验中未提及不良反应。

1.3 注射用益气复脉（冻干）的安全性研究

1.3.1 基础研究

谷悦等[10]建立豚鼠离体回肠模型，依次考察不同质量浓度的YQFM对静息离体肠、乙酰胆碱（Ach）及组胺（His）诱导的离体肠收缩的抑制率。结果显示，YQFM既能够抑制离体肠的自主收缩，又能抑制Ach和His导致的离体肠痉挛。实验者将雄性ICR小鼠随机分为阴性对照组，阳性对照组，YQFM低、高剂量组，分为尾静脉注射含0.4%伊文思蓝（EB）的药液及不含0.4%EB的药液两部分进行体内类致敏反应实验，依次比较各组小鼠耳廓蓝染情况。结果显示，YQFM低剂量组耳廓蓝染率，His、5-羟色胺（5-HT）含量均在正常范围，组织病理检查未见明显异常；3.43倍临床等效剂量时耳廓蓝染率，His、5-HT含量略高，病理结果见轻微炎症反应。研究结果表明，在安全剂量范围内使用YQFM，基本不会导致类过敏反应，较为安全可靠，为临床用药的安全性评价提供基础实验依据。

鞠爱春等[11]以0.9%的氯化钠溶液为溶媒，按比例分别将YQFM与17种注射剂混合，在溶液外观、pH值、不溶性微粒、紫外光谱的变化、主要成分含量的变化等方面考察TQFM与17种临床常用注射剂的配伍稳定性。结果发现，YQFM与注射用辅酶A等9种注射剂配伍后理化性质发生变化，不可配伍使用；与维生素K1注射液等8种注射液配伍后理化性质无显著变化，需进一步考察其在体内相互作用情况，为临床应用提供安全保障。

1.3.2 文献研究

马宁等[12]以“益气复脉”为检索词，检索2007-2014年6月中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库，纳入YQFM的临床研究文献，提取文献资料中不良反应的信息并进行描述性分析。结果显示：在纳入的文献中，YQFM的不良反应主要表现在心血管、神经、消化系统。患者临床症状表现轻微，大多能够痊愈，无严重不良事件报道，可初步为YQFM上市后再评价以及临床合理使用提供参考。

2 注射用益气复脉（冻干）治疗心衰的效应机制：

2.1 改善心肌缺血再灌注损伤，减轻心衰症状

郑显杰等[13]采用小鼠冠状动脉左前降支结扎诱导心肌缺血再灌注损伤模型,采用高频彩色超声（US）测定心脏功能，红四氮唑法测定心脏梗死面积，苏木精-伊红（HE）染色法观察心脏病理组织形态学，试剂盒法测定血清乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）活性。结果显示YQFM可降低小鼠心脏梗死面积、提高心脏射血分数、降低LDH及CK活性、改善心肌病理组织形态学变化。YQFM可有效改善心肌缺血再灌注损伤，进而减轻心衰症状。

2.2 调节金属蛋白酶系统，重构心肌细胞外基质

张秋月等[14]通过腹主动脉缩窄法建立大鼠慢性心力衰竭模型，运用HE染色法观察大鼠心肌组织病理变化，运用蛋白质印迹法（WB）检测大鼠心肌组织中心肌基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（TIMPs）蛋白的表达。结果发现：空白模型组心肌间质胶原纤维大量增生，EMC结构显著改变，可见局灶性纤维瘢痕；MMP2、MMP3、MMP9含量显著升高，TIMP1/2含量显著降低。YQFM组心肌肌束间及血管周围胶原纤维出现轻、中度增生，MMP2、MMP3、MMP9降低，TIMP1/2升高。结论认为慢性心衰大鼠基质金属蛋白酶系统活性增强，使心肌间质胶原纤维增生、胶原网络结构发生改变，进一步导致EMC重构。YQFM可通过抑制MMPs活性，重构心肌细胞外基质，缓解大鼠心衰症状。

2.3 抑制MAPKs的磷酸化，减少心肌组织损伤

Pang等[15]通过建立冠状动脉结扎法建立慢性心衰小鼠模型，采用酶联免疫（Elisa）、WB法等检测相关指标，发现YQFM组可抑制MAPKs信号通路的磷酸化，降低血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、丙二醛（MDA）、III型前胶原（PIIINP）、脑自然肽氨基酸前体蛋白（NT-proBNP）和尿羟脯氨酸（HYP）的含量，改善心衰小鼠的左心结构和功能，减少心肌组织的损伤、氧化应激、坏死、胶原沉积和纤维化，达到改善小鼠心衰症状的目的。王刚等[16]利用基因芯片技术对YQFM及模型组之间的差异表达基因进行了研究，通过生物信息学方法发现这些基因主要位于MAPK信号通路、VEGF信号通路、Jak-STAT信号通路等。研究者通过双氧水损伤大鼠微血管内皮细胞，建立心衰细胞模型，发现YQFM通过下调p38-MAPK信号通路的表达，改善心衰细胞的损伤。

2.4 抑制NF-κB的表达，减少炎症因子的释放

Xing等[17]通过结扎大鼠冠状动脉左前降支建立慢性心衰模型，运用UFLC-MS/MS法及Elisa法等观察YQFM对大鼠心脏收缩功能和炎症介质水平的影响。结果显示，YQFM能够有效减少大鼠心电图ST段的下降，增加心率，降低BNP水平。研究发现YQFM中多种活性成分具有抗炎作用，能够明显抑制血清以及心肌组织中炎症因子的释放，其中人参皂苷Ro作为一个新的NF-κB抑制剂，对治疗心衰有重要的意义。实验表明YQFM可通过抑制NF-κB的表达，减少炎症因子的释放，从而改善大鼠的心衰症状。

2.5 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，改善心功能

张秋月等[18]采用腹主动脉缩窄法制作大鼠慢性心力衰竭模型，造成大鼠肾血流相对减少从而激活RAAS系统，经多普勒超声心动图，测量左室收缩末期内径（LVIDs）、收缩期末后壁厚度（LVPWs）、舒张及收缩期末室间隔厚度、左室射血分数（LVEF%）、左室短轴缩短率（LVFS%）等，评价各组心功能变化。ELISA法检测大鼠血清中脑钠肽（BNP）和肽素（CCP）的浓度。结果显示经YQFM治疗后，大鼠心室重构及心功能改善，BNP、CCP浓度降低。结论认为，YQFM治疗心衰的机制，可能是通过抑制RAAS系统的激活，降低心衰大鼠LVIDs，增加LVPWs从而改善心室重构；提高LVEF%、LVFS%，从而改善大鼠心功能；降低心衰大鼠血清BNP，CCP的浓度，缓解心力衰竭的程度。

3 小结

冠心病是心力衰竭重要的病因之一，再入院率及病死率较高。目前西医治疗心衰的药物主要为利尿剂、正性肌力药、血管紧张素转换酶抑制剂等，长期使用西药治疗不良反应较多。近年来许多研究证明中医药在治疗冠心病心衰上具有独特的优势[19]。

如许多中药注射剂一样，YQFM的临床疗效客观存在，但也存在着证据不充分、机制不明确的问题。在临床证据方面，目前所做的YQFM治疗心衰的系统评价纳入的文献质量整体较低，存在一定程度的偏倚，各研究间异质性较大，这都将影响对结果的分析，从而难以对研究结果做出肯定。多数文献并未提及不良反应，安全性研究有待重视。当前，关于YQFM治疗冠心病心衰的随机对照试验较少，并且质量较低，缺乏高质量的多中心大样本随机对照试验，难以对临床研究提供良好的证据支持。在机制研究方面，至今针对YQFM治疗冠心病心衰的机制研究较少，研究的手段较为单一，层次较为浅显。

未来应当进一步提高临床证据质量，依托更高层次的平台，展开高质量的多中心大样本随机对照试验，加强药品上市后安全性、有效性、质量可控性的再评价研究，同时利用多种技术手段更深入阐明机制，在基础和临床之间搭建桥梁，也为未来中药注射剂在临床的规范使用奠定基础。