长期低剂量大环内酯类药物在支气管扩张症中的应用及安全性

张 怡，范莉超，徐金富

0 引言

支气管扩张症(Bronchiectasis，简称支扩)是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，临床表现为持续或反复性咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功能障碍及慢性肺源性心脏病[1]。在发达国家，支气管扩张症一度被称为“孤儿病”[2]，但在亚种人群中属于常见病，在我国尚缺乏确切的支气管扩张症流行病学资料，同时其远不及慢性阻塞性肺病及哮喘那样受到重视，国内针对支气管扩张症治疗的探索也较少[2-4]。我国一项7省市城区40岁及以上居民支气管扩张症患病情况的调查显示，1.2%居民报告曾被诊断为患有支气管扩张症，发病率性别差异不显著，随年龄的增长而增长[4]。由于患者认识不足，症状常见缺乏特异性，缺乏简单准确的普查手段等原因，可以预见支扩患病率被远远低估。

1 大环内酯类药物在支扩患者中的作用

目前研究认为，大环内酯类药物在支气管扩张症中主要通过以下几个作用机制起效[5]：①抗菌作用：对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，对非典型病原体也有较强的作用。②对细菌生物膜的作用：铜绿假单胞菌通过产生生物被膜从而逃避巨噬细胞的吞噬和抗菌药物的作用，而大环内酯类药物可以干扰生物被膜的形成[6]。③对呼吸道黏液的作用：研究表明，其能通过调节基因表达，在黏膜纤毛的清除和黏液粘度上产生作用。④抗炎及免疫调节作用：能减少分子黏附、整合素、炎症趋化细胞因子和TNFα产生，从而减少中性粒细胞的数量，减轻组织损伤。

张蕾等[7]的荟萃分析发现，大环内酯类药物可有效减少非囊性纤维化支气管扩张症患者疾病急性加重，服用大环内酯类药物的支气管扩张症患者发生不良反应的频率与对照组差异无统计学意义。其中阿奇霉素可以有效减少急性加重，且发生不良反应的频率低于对照组患者。Fan等[8]研究显示,阿奇霉素治疗对铜绿假单胞菌长期感染小鼠的细菌清除和肺损伤有明显的抑制作用。在体外，阿奇霉素和红霉素抑制NLRC4和NLRP3炎性体激活。阿奇霉素可明显降低支气管扩张患者IL-18的分泌。提示阿奇霉素和红霉素通过抑制炎性体激活而发挥新的抗炎作用。我们前期荟萃分析发现，对于支气管扩张症患者,大环内酯类维持治疗能有效减少急性发作次数，缓解肺功能的恶化，降低痰量，提高患者的生活质量，但也伴随着不良反应和耐药性的增加[9]。

2 大环内酯类药物在支气管扩张症中的应用越来越广泛

基于大量的循证医学证据，英国胸科协会建议每年急性加重超过3次的患者需考虑长期大环内酯类抗生素口服维持治疗或吸入抗生素治疗[2]。一项包含12项临床试验的荟萃分析结果表明，稳定期成人支扩症患者和慢性支气管感染患者应用吸入性抗生素能得到有效且安全的抑菌效果[10]。

根据2017欧洲呼吸学会成人支气管扩张管理指南[11]，建议对吸入抗生素药物禁忌、不耐受或不易取得的成人支气管扩张患者及慢性铜绿假单胞菌感染患者使用大环内酯类药物(阿奇霉素、红霉素)；建议大环内酯类药物(阿奇霉素、红霉素)联合或替代吸入抗生素药物治疗虽吸入抗生素药物但仍频发恶化的成人支气管扩张患者及慢性铜绿假单胞菌感染患者；建议长程使用大环内酯类药物(阿奇霉素、红霉素)治疗不伴铜绿假单胞菌感染的成人支气管扩张患者。在长程使用大环内酯类药物之前，因单药使用大环内酯类可增加NTM大环内酯类耐药风险，推荐先排除活动性NTM感染。在长期抗生素治疗时权衡利(减少恶化次数)、弊(尤其胃肠不良反应及抗生素耐药)并考虑到患者经济情况。由于潜在不良反应，建议长期抗生素治疗的阈值为每年恶化3次或以上。但是，对以下特殊患者可放宽标准:重度恶化病史、如原发或继发免疫缺陷等合并症以及恶化后生活质量严重下降或有严重支气管扩张的患者。

3 大环内酯类药物在支气管扩张症应用中的安全性问题

3.1 耐药 大环内酯类药物长期使用会带来细菌耐药和菌群失调等风险。Hyde等[12]对大环内酯类药物导致肺炎双球菌耐药的流行病学调查显示，大环内酯类耐药从1995年的10.6%上升到1999年的20.4%。Serisier等[13]的研究结果显示，试验组出现口咽部链球菌耐药的比例是27.7%，显著高于对照组的0.04%(P<0.001)。Serisier等[14]和 Southern等[15]进行了大环内酯类药物的耐药试验，与安慰剂组相比，阿奇霉素组对大环内酯类抗菌药物耐药的呼吸道病原体比例显著上升，红霉素组共生口咽链球菌的大环内酯类耐药率显著增加。最常见的痰培养病原体是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。药敏试验表明，阿奇霉素治疗12个月后，大环内酯类抗菌药物耐药率达88%。Wong等[16]发现，大环内酯类药物的耐药性检测虽不常进行，但阿奇霉素组有2例患者出现了大环内酯类耐药肺炎链球菌。Altenburg等[17]的研究结果显示，阿奇霉素组有88%的敏感型病原体在治疗后出现耐药，而安慰剂组的比例是26%(P<0.001)。Malhotra-Kumar等[18]进行了一项随机双盲安慰剂对照试验，对健康志愿者给予阿奇霉素、克拉霉素等治疗，结果显示，两种大环内酯类抗生素显著增加了口咽部链球菌耐药的比例，且其效应长达180 d，提示临床上长期应用大环内酯类药物引起的耐药性问题不容忽视。

3.2 消化系统不良反应 大环内酯类药物较为常见的不良反应器官为消化系统，为了使大环内酯类药物更加有效与安全地发挥其临床作用，用药期间医生应密切观察患者的临床表现，确保用药安全。有报道，消化系统不良反应是长期抗生素治疗的重要不良反应，尽管因不良反应中途停药少见，但在大环内酯类药物研究中，腹泻在口服抗生素中较安慰剂组更常见[19-23]。Serisier等[13]的研究结果显示，红霉素治疗组有28.8%的患者出现了恶心、急性鼻窦炎等不良反应，而安慰剂组为25.9%。Wong等[16]发现，阿奇霉素组出现胃肠道症状的患者显著多于安慰剂组(27% vs.13%，P=0.005)。Altenburg等[17]的研究结果显示，在治疗期间出现的不良反应中，只有腹泻危险系数升高，阿奇霉素组和安慰剂组的风险比是8.36。

3.3 皮肤不良反应 Altenburg等[17]的研究结果显示，皮疹大多出现在治疗的第1周，症状均较轻微。姚杰等[24]的研究结果显示，在463例接受大环内酯类药物治疗且有不良反应报道的病例中，38.23%的病例报道涉及皮肤及其附件的不良反应，临床表现包括瘙痒、皮疹、静脉炎、脉管炎、大疱性表皮松解、注射部位皮疹、荨麻疹等。高影等[25]报道，在72例发生大环内酯类药物不良反应的病例中，50%的病例发生了皮肤性过敏反应。

3.4 循环系统不良反应 姚杰等[24]的研究结果显示，在接受大环内酯类药物治疗且有不良反应报道的病例中，6.91%的病例出现了循环系统的不良反应，包括潮红、苍白、心动过速、心悸、血压升高、心律失常、乏力、抽搐、多汗、发热、寒战、局部麻木等表现。

3.5 其他不良反应 姚杰等[24]报道，在463例有大环内酯类药物不良反应的病例中，4.97%的病例出现了头晕头痛、耳鸣、听力下降、嗜睡、昏厥等神经系统症状。任京华等[26]报道了阿奇霉素致双侧耳鸣的现象，但Etminan等[27]研究发现，大环内酯类抗生素治疗的患者听力损失的风险并未增加。

4 总结

综上所述，支气管扩张症是威胁国人健康的一大常见病，在国内却远未受到相应的重视。大环内酯类药物不仅有较好的抗菌作用，还显现出免疫调节、抗炎、改善肺功能等非抗菌作用，为支气管扩张症的临床治疗拓展了崭新思路。其长期使用会带来细菌耐药和菌群失调等风险,较为常见的不良反应为消化系统，其次为皮肤、循环系统，用药期间医生应密切观察患者的临床表现，确保用药安全。目前国内尚缺乏设计良好的研究，未来研究重点将包括确定大环内酯类药物治疗的最佳方案和持续时间，以最大限度地提高临床疗效，尽量减少耐药性和不良反应的出现；直接比较不同大环内酯类药物在非囊性纤维化支气管扩张症中的作用，及其用法、用量及疗程等。