肠道菌群变化与2型糖尿病发病关系的研究进展

王永磊，张 静，苏 峰，倪 军

随着我国经济、环境、生活水平的改变，糖尿病的发病率已明显增高。临床流行病学调查资料显示，糖尿病已成为继癌症和心脑血管疾病之后的第三大威胁人类生命的公共卫生疾病［1］。糖尿病（DM）是一组以慢性血浆血糖升高为主要表现的代谢性疾病，1999年WHO提出将糖尿病分四型，即1型糖尿病（T1 DM）、2 型糖尿病（T2 DM）、其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病；其中T2 DM占糖尿病总体人群95%以上［2］。近年来诸多研究结果表明，健康人群与T2 DM患者之间肠道菌群的结构存在显著不同［3］，肠道菌群可能在T2 DM的发生、发展过程中起重要作用。探索肠道菌群变化与T2 DM的关系，可能成为T2 DM的治疗及预防的突破口，本文拟就T2 DM与肠道菌群的关系做一综述，旨在为糖尿病的临床研究及治疗提供新的思路。

1 肠道菌群概述

正常成人的肠道内约有1014数量级的微生物，以细菌为主，还包括病毒、噬菌体颗粒等。其细胞总量约是人体自身细胞的10倍［4］，主要分布在回肠末端、盲肠和结肠段，如此庞大的细菌群体寄居在肠道内，构成了一个复杂的、动态的生态系统，称为肠道菌群。肠道细菌数量大、种类多，根据目前细菌分离技术，人体肠道细菌大致分9个门，其中革兰阳性厚壁菌门、革兰阴性拟杆菌门最多，两者占肠道细菌总数的98%以上。正常情况下肠道菌群是个动态变化的系统，在肠黏膜表面形成天然的屏障，参与人体的消化吸收等重要活动，同时可调节免疫功能，防止致病菌以及条件致病菌的侵入［5］，对人体健康起到极为重要的作用。肠道菌群的动态平衡受饮食结构、药物等多种因素的影响［6］，如果这种动态平衡被打破，就会造成肠道菌群失调［7］，从而诱发多种疾病。

2 肠道菌群变化与2型糖尿病

人体的神经系统、内分泌系统、免疫系统与各种体内微生物存在着非常复杂的联系［8］。肠道是人体内最大的免疫器官，肠道菌群也被称为“第二基因组”。肠道菌群不仅可以通过基因编码等多种机制参与宿主的能量代谢，还可为人体提供维生素、必需氨基酸和多肽等营养物质及部分抗生素，分解体内一些有毒有害代谢物质，如亚硝胺、硫化氢和乳酸等，参与人体肠上皮的生长、分化、炎症反应等［9］。将从以下几个方面阐述肠道菌群与2型糖尿病的关系。

2.1 菌群失调与肥胖 早在2004年，来至美国的科研团队Gordon等人就提出了 “肠道菌群作为一种环境因素调节脂肪存储”的观点。短链脂肪酸（SCFA）是指由1～6个碳原子组成小分子脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，是肠道细菌发酵多糖代谢的主要产物。肠道菌群基因调控产生的一系列酶，催化底物而产生SCFA相应的盐，最终分解产生氢气和二氧化碳。SCFA不仅能为肠上皮细胞提供能量，还可影响肠黏膜屏障和肠上皮细胞的通透性、氧化应激反应等。Qin等［10］从肠道菌群基因组中发现了47组与2型糖尿病相关的肠道菌群基因组，并发现糖尿病患者存在中等强度的肠道菌群失调，产生丁酸的肠道菌群减少而各种致病菌却增加。Fava等证明丁酸经由cAMP依赖机制，促进结肠L细胞分泌胰高血糖素样肽GLP-1和PYY，抑制免疫细胞炎症的发展；丙酸通过GPR41信号通路调控肠道糖异生，影响机体的糖代谢［11］。近年来研究表明，丁酸盐是肠上皮细胞的主要能量源，有助于保护胰岛素敏感性和维持能量平衡，促进肠黏膜修复及其功能恢复，并可抑制炎症细胞因子的形成，减少肠道上皮细胞的肿瘤坏死因子的分泌，起着抗炎和抗肿瘤作用；而乙酸盐和丙酸盐的主要功能是肝糖异生和脂肪生成过程中的重要底物［12］。研究肠道菌群动态变化发现，硬壁菌门与拟杆菌门比值异常增加可促进能量获取及SCFAs的产生，并促进脂肪细胞的脂肪生成和蓄积［13］。高脂可以导致革兰阴性菌大量死亡，肠道内外源性内毒素增多，LPS通过血液进入组织和器官，造成慢性炎症及胰岛素抵抗。由此可见，肠道微生物可通过SCFAs影响葡萄糖和能量的代谢，为2型糖尿病的发生提供条件。

2.2 菌群失调与胰岛素抵抗 硫酸盐还原菌（SRB）是一种革兰阳性菌，可将硫酸盐转换成H2S，体内少量的SRB对人类机体的健康调节起着重要作用，但是H2S是一种有毒气体，高浓度H2S可以破坏细胞使肠壁渗漏。肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖，导致肠道原有的黏膜屏障受到破坏，使肠道通透性增高，大量的细菌内毒素（LPS）通过损害的肠黏膜屏障进入组织，通过免疫细胞表面的信号传导通路（LPS/CD14/TLP4）激活炎症的级联反应，导致机体产生慢性炎症反应［14］。LPS又被称为内毒素，是调节胰岛素抵抗（IR）的关键因素，内毒素、肿瘤坏死因子α、白介素6均可激活 IκB激酶β（IKKβ），使核因子-κB（NF-κB）从 IκB-α 上解离，移动至细胞核内，促进许多可诱导产生IR的靶基因表达，激活与IR有关的转录因子，从而引起IR。由此可见，T2 DM患者机体发生内毒素血症、慢性炎症、胰岛素抵抗均与肠道菌群失调密切相关。

2.3 肠道菌群与内毒素 Cani等［15］研究发现，高脂饲料引起的肥胖小鼠血液内，内毒素水平比正常小鼠高2～3倍，且伴有低度炎症。将提纯的内毒素以相等的低剂量给予喂饲普通饲料正常体质量的小鼠皮下注射，小鼠出现全身性低度炎症、肥胖伴胰岛素抵抗。赵立平等研究发现，在1例体重175 kg的肥胖患者肠道内发现了阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）过度生长，约占总菌量1/3。这种细菌为条件致病菌，并可产生内毒素，给予特殊营养配方干预使阴沟杆菌数量明显下降直至肠道内检测不到，在阴道肠杆菌数量降低的同时，患者的体重在原有基础上下降了51.4 kg，血糖、血压和血脂等指标也恢复到正常水平。将该患者肠道内的阴沟肠杆菌接种到无菌小鼠体内，小鼠出现严重的肥胖症，并伴有胰岛素抵抗［16］。上述研究提示，肠道细菌的异常改变造成体内内毒素浓度升高是导致肥胖及胰岛素抵抗的直接原因。

2.4 肠道菌群与禁食诱导脂肪因子 （Fiaf） 赵立平等进一步研究发现，由阴沟肠杆菌引起的肥胖小鼠与之前相比肠道内的禁食诱导脂肪因子（Fiaf）基因活性降低［16］。Fiaf是一种由上皮细胞分泌的强效脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制剂，而LPL是催化脂肪酸从脂蛋白上释放进入脂肪组织合成三酰甘油的酶。Fiaf通过作用于LPL活性而影响脂肪储存与消耗。国外有研究显示［17］，Faif还可通过诱导过氧化物酶体增殖物活化受体协同刺激因子的表达，启动脂肪酸氧化代谢途径，增加脂肪酸氧化酶的转录活性使脂肪酸β氧化增加，从而抵抗饮食诱导的肥胖。由上述研究可知，Fiaf基因的表达活性是影响肥胖的关键因素，肠道菌群可通过调控特定的基因表达活性（如Fiaf）来影响宿主的能量代谢。

2.5 肠道菌群与胆汁酸代谢 研究显示，参与调解肠道细菌和葡萄糖内环境稳定还有胆汁酸代谢途径［18］。Stefater［19］发现，2 型糖尿病合并肥胖患者垂直袖状胃切除术（VSG）后体重和体脂含量明显降低，进一步研究发现VSG可改善人类和啮齿类动物的葡萄糖耐量。VSG是治疗糖尿病合并肥胖的有效手段，FXR通过增加循环胆汁酸和肠道菌群的转换有助于VSG术后患者体质量的下降及糖耐量的改善［20］。肝胆固醇产生的初级胆汁酸与甘氨酸结合，在肠道细菌的参与下进行7-α脱羟作用生成次级胆汁酸，由远端回肠摄取进入肠肝循环。次级胆汁酸与G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）结合，促使肠L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胃肠肽类激素酪酪肽（PYY），GLP-1可促进胰岛素分泌进而达到降低血糖的目的。肠道菌群可以激活胆汁酸受体负反馈调节胆汁酸合成酶的表达，反过来提高胆汁酸的抗菌活性有助于抑制肠道细菌定殖和生长。有研究表明，胆汁酸的抗菌活性主要与膜损伤有关［21］，适应生理浓度的胆汁酸才能在肠道中产生抗菌活性。Berrabah等［22］指出细胞内糖含量升高时，也可促进氨基己糖合成途径对FXR的糖基化修饰而增强FXR的活性，影响机体糖代谢。给Zucker肥胖大鼠奥贝胆酸饮食喂养后，减肥效果显著，改善肝及肌肉脂质累积，缓解肝脂肪变性，提高机体胰岛素敏感性［23］。喂养胆汁酸的大鼠观察其肠道菌群变化发现厚壁菌门／拟杆菌门的比例增高，这与高脂喂养的小鼠变化近乎一致［24］。初级胆汁酸激活属于核受体超家族的核法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）［25］，在肝细胞和胆管上皮细胞中高表达。胆汁酸能激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体（GPCF1），同时通过FXR抑制糖异生基因的表达。最近的研究显示，FXR不仅可抑制糖异生，减少肝糖产量，还可通过FGF19促进肝将葡萄糖转化为糖原，增强葡萄糖清除率，参与维持血糖稳态［26］。敲除ob／ob小鼠FXR受体，能够提高小鼠的血糖、糖耐量及脂肪组织对胰岛素的敏感性［27］。上述都表明，通过胆汁酸代谢途径影响FXR基因活性，对调节能量代谢、肠道菌群变化、胰岛素抵抗等有重要作用，FXR激动药将有可能为2型糖尿病的治疗开辟新的途径。

总之，大量的研究结果发现，肠道菌群通过复杂的机制参与2型糖尿病的发病过程。通过对肠道菌群的深入研究，进一步明确菌群失调参与2型糖尿病的发病机制，为2型糖尿病患者的治疗提供新思路，比如开发FXR激动剂类药物；低脂饮食、补充益生菌等增强Faif基因活性抵制肥胖；减少机体对内毒素的吸收，控制慢性炎症等，这些都可能成为未来治疗糖尿病的新希望。

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［2017－04－14 收稿，2017－05－11 修回］ ［本文编辑：韩仲琪］