小檗碱抗炎活性在糖尿病和肿瘤中的应用进展

刘 倩，傅 缨，熊耀斌，资晓飞，李 媛

(1.南昌大学a.研究生院医学部2015级； b.第二附属医院中医科；2.江西省医学科学院生物化学研究室,南昌330006)

随着城市化水平的进程加快，人类生存环境不断恶化以及人们不良的生活方式，糖尿病和肿瘤已经成为危害人类健康的两大类疾病，糖尿病持续的高血糖与代谢紊乱等导致全身组织器官的损害及功能障碍，甚至继发恶性肿瘤，严重影响患者生存。在一份糖尿病和肿瘤的共识报告[1]中指出两者共有的潜在危险因素包括衰老、性别、种族、肥胖、身体活动、饮食、酒精和吸烟，但是尚未建立明确的联系。糖尿病和肿瘤均表现为炎症反应性疾病，因此找到两者之间的内在联系、共同的危险因素、具体发病机制并寻找有效的治疗方法意义重大。小檗碱(BBR，又名黄连素)作为历史悠久的临床抗菌剂，应用广泛，现代药理学指出其具有抗癌、抑制组织代谢现代药理学作用，证明这种天然产物及其衍生物对糖尿病和癌症具有高活性。现综合两者与炎症的相互关系，将小檗碱抑制核因子的转录活性、双向调节促炎因子和抗炎因子发挥降糖和抗肿瘤作用作一综述。

1 小檗碱抗炎活性在糖尿病治疗中的应用与机制

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，新兴证据表明糖尿病的发生与氧化应激、炎症反应密切相关，炎症与糖尿病之间具有潜在病理生理学联系。糖尿病患者体内过量的营养因子如葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)导致氧化应激反应，过程中产生过量的活性氧(ROS)，激活细胞信号核因子κB(NF-κB)途径，免疫细胞和脂肪细胞异常产生的炎性细胞因子如如白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等迁移、浸润、聚集，干扰胰岛素信号通路导致患者细胞不能对产生的胰岛素的缺陷或不足水平作出反应[2]。NF-κB通路在控制炎症中起关键作用，在糖尿病状态下，升高的炎症因子激活IkB激酶β(IKB-β)，IKB-β通过磷酸化降解使NF-κB与其抑制物IKB在胞浆中分离，转位的NF-κB一方面促进炎症因子的表达，又干扰胰岛素信号转导途径[3]。小檗碱作为降血糖药物始于1980年用于治疗糖尿病患者腹泻，发现具有胰岛素敏化活性。BBR抗炎活性的机制涉及多种细胞激酶和信号传导途径，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途径[4]。研究者在1型和2型糖尿病体内体外实验中均观察到BBR通过降低促炎细胞因子发挥降血糖作用。

1.1 1型糖尿病

1型糖尿病是由T细胞介导的β细胞破坏和严重的胰岛炎症引起的，与多种内脏器官特别是胰腺、肾、肝和脾中1型辅助T(Th1)淋巴细胞诱导的过度炎症相关的慢性自身免疫疾病。Th1和Th17是两种类型的炎性T细胞，它们分别通过产生干扰素-γ3(IFN-γ3)和白介素-17(IL-17)在许多自身免疫性疾病的发展中起重要作用。Chueh等[5]分别给予非肥胖1型糖尿病(NOD)小鼠50、150和500 mg·kg-1小檗碱14周连续管饲，小檗碱显著减少促炎(IL-1β、IL-6、TNF-α)/抗炎(IL-10)和/或Th1/Th2细胞因子在NOD小鼠的脾、肝和肾中的表达比(P<0.05)，减轻了脾、肝和肾的自发性炎症。Wang[6]进一步指出这种调节作用通过TLR4非依赖性c-Jun N末端激酶(JNK)/NF-κB通路改善了脂多糖(LPS)诱导的β细胞损伤，恢复胰岛素的分泌功能。toll样受体(TLR)是涉及感染时检测微生物的跨膜蛋白，并且在宿主免疫防御中起关键作用，肥胖个体中的外周血单核细胞(PBMC)上TLR4依赖性炎症反应是调节炎症标记的核心[7]。因而Zhou等[8]在高脂血症糖尿病大鼠给予小檗碱治疗后观察到β细胞线粒体空泡化和肿胀、内质网的扩张及萎缩减少，小檗碱通过此途径促进抗氧化酶活性和减少脂质过氧化帮助β细胞再生。ELISA法测定抗炎细胞因子IL-10和促炎细胞因子IL-6以及TNF-α，小檗碱在非细胞毒性剂量下调节促炎和抗炎因子的比例，在预防和修复方面显示出比其他化合物(阿仑普林、杏仁苷、克他丁和柚皮素)强的抗炎潜力[9]。这种修复损伤的作用减少了促炎细胞因子和β细胞本身诱导的胰岛炎症，参与到胰岛素信号转导过程，增加胰岛素的表达，可望靶向Th1和Th17分化为预防和治疗自身免疫性糖尿病的潜在药理靶点。

1.2 2型糖尿病

慢性炎症诱导的胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展的重要机制，胰岛素抵抗是2型糖尿病的潜在特征，越来越多的研究者注意到炎症和胰岛素抵抗之间的联系。小檗碱通过有效抑制炎症标志物如TNF-α、IL-1β、IL-6等的产生，脂肪细胞3T3-L1中瘦素和脂肪生成因子甘油三酯的分泌减少[10]，糖尿病的雄性Wistar大鼠血液中的胆固醇、三酰基甘油含量也降低，通过介导的糖原合成增加和恢复甘油三酯的分泌，改善葡萄糖内环境和胰岛素抵抗[11]。在肥胖小鼠模型中，Jeong等[12]观察到脂肪组织促炎症基因下调，小檗碱抑制巨噬细胞中活性氧的水平改善糖尿病中的代谢紊乱。Shang等[13]也观察到小檗碱治疗2周后，血清中IL-6、TNF-α含量降低，更降低体质量和附睾脂肪含量，推测小檗碱可以在不影响IKK-β表达的情况下，抑制炎症信号蛋白IKK-β磷酸化的激活，减轻机体炎症状态，改善肥胖小鼠的糖代谢异常，增加胰岛素的敏感性。小檗碱修改胰岛素受体底物-1(IRS-1)和下游Akt(T308)的丝氨酸残基(Ser)和苏氨酸残基(Thr)磷酸化改善胰岛素信号级联，改善胰岛素抵抗[14]。Xing等[15]研究者建立的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)实验模型中，空腹血糖和胰岛素水平升高、肝脂肪变性和炎症，大鼠发展为胰岛素抵抗，结果表明小檗碱可以通过上调IRS-2，胰岛素信号通路的关键分子的mRNA和蛋白水平来改善NAFLD的胰岛素抵抗。胰岛素和IGF-1与细胞表面的胰岛素受体、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)等结合后，将激活下游有丝分裂信号通路，如PI3K/Akt通路和有丝分裂蛋白激酶MAPK通路等[16]。NF-κB是ERK/MAPK信号通路的下游之一，可以调节炎症因子的表达水平，小檗碱在NF-κB转录作用下降低脂肪生成因子改善2型糖尿病胰岛素抵抗，有效降低血脂和血糖水平。

2 小檗碱抗炎活性在肿瘤治疗中的应用与机制

慢性炎症是肿瘤生长过程中不可或缺的参与者，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。慢性炎症被认为与细胞癌发生有关，大约20%的人类癌症与由感染、暴露于刺激物或自身免疫疾病引起的慢性炎症有关[17]。体内TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、集落刺激因子(CSF)和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)等炎性细胞因子的异常表达在调节肿瘤细胞的恶性转化中参与癌的发生和进展[18]。TNF-α作为炎症因子中的一员，被认为可能参与癌症的进展和扩散，并诱导肿瘤的出血性坏死[19]。结肠癌细胞系模型中IL-8不仅提供增殖优势，而且促进结肠癌细胞的转移潜能[20]。这些炎症产物打开了转录信号条件，形成一个紊乱复杂增殖信号网络的肿瘤微环境，由炎性细胞协调并且参与到肿瘤的发生发展过程中[21]。转录因子激活蛋白1(AP-1)和NF-κB在炎症和癌发生中起关键作用，有研究[22]表明小檗碱通过AP-1和NF-κB依赖性途径抑制小鼠巨噬细胞系LPS诱导的单核细胞趋化蛋白1(MCP-1/CCL2)的产生，MCP-1/CCL2结合在内皮细胞表面，趋化和激活细胞活性参与慢性炎性疾病。小檗碱同时治疗炎症和癌症可以产生优异的治疗效果，能够调节炎症细胞和核因子的转录，抑制细胞增殖并对癌细胞具有细胞毒性[23]。小檗碱常规用于消化系统感染性疾病，抗肿瘤作用也多表现在消化系统肿瘤中，如肝癌和肠癌，其广泛的抗炎和免疫调节性质具有治疗肿瘤补充药物的潜在应用价值。

2.1 肝癌

小檗碱通过激活AMPK和抑制NF-κB途径下调几种肝炎性炎症基因，包括TNF-α、IL-6和血清淀粉样蛋白A3(SAA3)，改变脂质代谢[24]。当小檗碱联合用于治疗肝细胞瘤时，也观察到协同抗肿瘤作用，这种组合效应为小檗碱在癌症化疗辅助中提供了新价值。长春新碱因其毒性作用在肝癌治疗中的应用受限，与小檗碱组合使用可以显著诱导肝癌细胞生长抑制，降低长春新碱对非肿瘤细胞的毒性[25]。小檗碱和吴茱萸碱的联合应用可以上调TNF-α的表达水平，增强肝癌SMMC-7721细胞的凋亡水平[26]。大多数合成的化合物也显示出比小檗碱对肝癌SMMC-7721更强的抗癌活性，在这些衍生物中，化合物8和9对SMMC-7721细胞系显示出最强的抑制活性[27]。小檗碱抑制肝癌细胞的侵袭和转移，有潜在治疗效果。小檗碱同样通过抑制细胞中Rho/ROCK信号通路，下调NF-κB活性。Xie等[28]报道小檗碱改善糖尿病大鼠肾脏纤维化，Wang等[29]报道小檗碱还能抑制肝细胞癌细胞的迁移、侵袭。另有研究[30]表明小檗碱通过上调ROS产生，抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达对肝癌HepG2细胞产生抗侵袭作用，对正常肝细胞并不产生损害。这也将弥补常规化疗的由于高肝毒性不能治愈转移性肝癌的短板，使研究者开始注意到许多植物来源试剂抑制肝细胞瘤细胞侵袭的有效性和安全性。

2.2 结肠癌

黏膜屏障的维持是肠上皮紧密连接的关键功能，小檗碱抗结直肠癌的作用在于调节肠炎症细胞因子和转录保护肠上皮屏障，减轻促炎细胞因子诱导的肠上皮紧密连接损伤。小檗碱显著预防促炎细胞因子减少，恢复肠道疾病状态的屏障功能[31]。小檗碱可预防TNF-α诱导NF-κB和IkBa的磷酸化拮抗细胞模型和大鼠结肠中的TNF-α介导的屏障缺陷[32]。IL-8是一种自分泌促炎因子，诱导内皮细胞迁移，促进肿瘤血管的生成和肿瘤的生长、转移，小檗碱可抑制IL-8产生，利于黏膜愈合的生成[33]。同样是化疗药物组合来增强化学敏感性，小檗碱剂量依赖性抑制NF-κB活化来提高伊立替康对结肠癌细胞凋亡水平，增强对5-氟尿嘧啶和多柔比星的化疗作用[34]。小檗碱不仅显示生长抑制作用并诱导凋亡，降低结肠癌细胞增殖指数，而且还可以防止结肠直肠癌的形成。COX-2存在于炎症部位，在结肠肿瘤中大量表达，COX-2在癌症形成中起关键作用。有研究[35-36]发现小檗碱可抑制结肠癌lovo细胞的生长并诱导其凋亡，该机制通过抑制COX-2的mRNA和蛋白表达水平来降低lovo细胞增殖指数。这些发现表明小檗碱抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长、转移，增加化疗药物抗性，意味着抑制炎症因子过表达是抗结肠部位肿瘤的重要治疗靶标。

2.3 其他肿瘤

近年来，小檗碱在体内、体外实验中均显示出预防及治疗各系统癌症的功效，这与广泛的药理活性有关。Youn等[37]在与药物或放射治疗联合使用时，其表现出减低其他药物的毒副作用和增强放射疗法的效果，小檗碱可以放大小剂量顺铂对宫颈癌HeLa细胞的毒性，在5和10 mmol·L-1浓度诱导自噬增强了体内和体外模型中辐射的肺癌细胞毒性，这种协同效应被推荐作为辐射补充剂用作治疗肺癌的辅助疗法[38]。d-柠檬烯与小檗碱组合对诱导人胃癌细胞系MGC803细胞内ROS生成，阻滞细胞周期发挥协同抗癌作用，比其单独用药效果明显[39]。在乳腺癌的药物治疗中，与多柔比星比较，小檗碱诱导细胞周期阻滞，表现出更有效地抑制乳腺癌厌氧抗性细胞的生长，厌氧生物抗性细胞比它们各自的贴壁细胞系更具侵袭性[40]。信号转导和转录激活因子3(STAT3)是具有致癌潜能的转录因子，促进细胞的生长、血管生成，Tsang等[41]发现小檗碱有效抑制无胸腺裸鼠中EBV阳性鼻咽癌细胞系(C666-1)的瘤生长，抑制IL-6活化STAT3的作用。p53是最常见的突变肿瘤抑制基因，Katiyar等[42]用小檗碱同时处理人肺癌细胞(表达野生型p53的A549和作为p53缺陷型的H1299)导致细胞增殖的抑制和凋亡性细胞死亡的增加，小檗碱对A549细胞诱导的细胞毒性效应比H1299细胞更敏感。小檗碱抑制癌细胞增殖、诱导凋亡表现与其抑制NF-κB通路、抗氧化密切相关，也为其成为高效低毒的多系统抗癌药物开辟一个新的用药依据。

3 结语

目前外源性使用降血糖或抗肿瘤药物的潜在毒性和副作用也越来越引起人们的关注。Chang等[43]通过降糖药物对比研究，发现使用胰岛素、磺酰脲和格列奈类药物总体癌症发生风险显着增加，并发肝、结肠直肠、肺、胃和胰腺等较高风险相关的癌症。同样在动物研究[44]中可见高剂量的抗肿瘤药物可致高血糖。因此寻找更加安全的降糖和抗肿瘤的药物势在必行。小檗碱的抗炎活性在糖尿病和肿瘤治疗中显示出色的治疗效果，这些数据为基于小檗碱具有降糖作用的新型抗癌药物的开发提供有用的信息。一些抗炎药物，如趋化因子拮抗剂、糖皮质激素和非甾体抗炎药药物，已在临床上用作辅助抗癌治疗。与传统非甾体抗炎药不同，小檗碱具有整体调节的优点，其可通过NF-κB信号通路抑制IL-β、TNF-α等炎症因子的产生，从而调节炎症因子的表达水平，对减轻身体代谢异常、抑制肿瘤恶性进程，包括联合用药和辅助用药减低降糖药物的毒副作用可获得令人满意的效果。

糖尿病和肿瘤的发病、预防和治疗已成为全球公共卫生关注的主要问题，临床上糖尿病患者继发肿瘤的很多，在中国甚至世界范围内并没有对两者并发的疾病进行登记和流行病学调查，预后和死亡率也被低估。两者免疫功能障碍并相互导致患病风险，发病是否有具体生物学联系，是糖尿病本身还是糖尿病的特定代谢紊乱(如高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症)增加了相关类型癌症的风险？高胰岛素血症通常伴随着循环血中胰岛素样生长因子(IGF)水平的升高，而IGF能促进体内多种器官组织细胞增殖，包括肝脏、胰腺、结肠、卵巢和乳腺，这些器官都是2型糖尿病患者合并肿瘤的高发位点。近年来糖尿病和肿瘤多报道均表现为炎症反应性疾病，在本综述中发现两类疾病确实存在共同的炎症因子干扰胰岛素的信号通路，系统地总结了关于小檗碱通过细胞激酶和信号传导途径，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB等途径产生降糖和抗肿瘤效力，力求找到两者之间的内在联系、共同的危险因素、具体发病机制并寻找有效的治疗方法。小檗碱抗炎活性作用于糖尿病并发肿瘤的详细机制和共同途径的进一步研究，有助于阐明小檗碱对糖尿病并发多系统肿瘤的药理学作用，着眼于小檗碱结构修饰利于提高生物利用度和代谢稳定性，促进小檗碱作为合并疾病用药的开发与运用。最近，已经合成了13-烷基取代的小檗碱，已经显示比小檗碱对某些细菌物种和人类癌细胞系更具活性，具有良好的前景[45]。当常规用药不明显时，小檗碱降糖和抗肿瘤用药的安全性和可考性让研究者重新认知这一药物，而通过小檗碱的干预是否可以调节微环境中共同的炎症因子和信号通路或许可成为糖尿病合并肿瘤治疗方案提供一个新的突破口。其临床应用和安全性在科学实验中的证据，也便于指导临床医生在临床实践中更适当和合理地使用小檗碱。

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