免疫抑制剂联合生物制剂在炎症性肠病治疗中的新进展

郭家英，韩真

（皖南医学院弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241001）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性、复发性的肠道炎症性病变，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）［1］。流行病学资料显示，在全球范围内，欧洲、北美地区发病率较高，但近年来，随着生活方式的变化，我国发病率也有逐年升高的趋势［2］。该病严重影响患者的生活质量，因此其治疗方案的选择成为当前消化系统疾病的研究重点。目前IBD的治疗仍以药物为主，传统药物包括氨基水杨酸、糖皮质激素及免疫抑制剂等。但传统药物由于其副作用及局限性，不能有效缓解患者的临床症状，故急需行之有效的治疗方案。本文对免疫抑制剂、生物制剂及两者联合治疗在IBD治疗中的研究进展进行了综述。

1 常用药物

1．1 5-氨基水杨酸（5-ASA） 5-ASA作用靶点主要局限于肠黏膜，主要用于UC的诱导及维持缓解治疗［3］。其作用机制尚不明确。其前体药物柳氮磺吡啶，仅适用于轻度UC患者的短期服用［4］。美沙拉嗪为其新型制剂，是目前治疗IBD的常用药物。Frieri等［5］研究发现黏膜浓度较高的5-ASA，有助于肠黏膜的愈合及症状的缓解。我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》（2012年）［4］提出：病变仅局限于直肠者，可予以美沙拉嗪栓剂持续释放，病变局限在近端乙状结肠者予以美沙拉嗪泡沫制剂，而局部病变达结肠脾区者则予以液体灌肠剂。因此，选择合适的药物剂型，可以有效提高局部黏膜的血药浓度。但5-ASA对CD患者的疗效尚不明确。

1．2 糖皮质激素 在我国，类固醇激素是IBD诊断治疗的一线药物，对急性发作期具有较好疗效，可用于对5-ASA疗效不佳的中、重度IBD患者［6］。陈白莉等［7］研究发现，激素治疗 30 d 时，UC及CD患者完全缓解率分别为70．4%和61．0%，部分缓解率分别为27．2%和29．2%，激素治疗无效的仅为2．5%和9．7%，表明激素治疗对大部分IBD患者是有效的，类固醇激素能快速、有效地改善IBD患者的症状，且UC患者激素治疗总有效率优于CD患者。但由于长期服用副作用较大，因而仅用于急性期的诱导缓解，而不作为疾病的长期维持治疗。

2 免疫抑制剂

2．1 沙利度胺 沙利度胺是一种用于难治性UC及CD的免疫抑制剂，治疗机制包括：阻滞TNF、IFN-γ和IL-12，刺激IL-4和IL-5的产生，干扰整合素的表达，减少辅助性T细胞的循环及抑制血管生成等［8］。沙利度胺主要用于青少年CD患者的治疗，尤其是对传统制剂治疗无效的患者。Lazzerini等［9-10］对患有难治性CD和UC的儿童研究发现，予以沙利度胺1．5～2．5 mg/（kg·d）及安慰剂治疗4周，两者疗效没有显著差异；治疗8周时，难治性CD患儿的临床缓解率分别为46．4%和11．5%；活动性UC患儿的临床缓解率分别为83．3%和18．8%，说明沙利度胺的起效较慢，同时根据临床缓解率，支持其用于活动性UC及CD的诱导缓解治疗。因此对于IBD的治疗，沙利度胺是具有发展前景的治疗方式。

2．2 硫唑嘌呤（AZA） AZA用于CD及UC的维持缓解，主要通过抑制T、B淋巴细胞增殖、降低细胞毒性T细胞及浆细胞的数量而发挥作用［11］。Chande等［12］评估了AZA 维持缓解 CD 的疗效，AZA 1．0～2．5 mg/（kg·d）及安慰剂维持缓解治疗CD患者6～18个月，两者缓解率分别为73%和 62%（RR=1．19，95%CI：1．05～1．34），可见 AZA 维持缓解治疗明显优于安慰剂；但AZA因广泛的不良事件而受到限制，相对安慰剂，AZA治疗显著增 加 了不良事件 风 险（RR=1．29，95%CI：1．02～1．64）、因副作用而停药风险（RR=3．12，95%CI：1．59～6．09）以及严重不良事件风险（RR=2．45，95%CI：1．22～4．90）。FDA 推荐，在使用巯嘌呤类药物治疗前，检测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）的活性水平，或检测TPMT的基因表型，可能有助于降低其副作用［13］。

2．3 甲氨喋呤（MTX） MTX是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过阻碍DNA的合成而发挥疗效［14］。MTX主要用于AZA治疗无效或不能耐受的CD患者，成为AZA维持治疗的主要替代品之一。研究发现，对于CD患者，每周肌注MTX 25 mg达到诱导缓解后，将其随机分为2组：每周肌注MTX 15 mg组和安慰剂组，维持治疗40周后，2组的临床缓解率分别为65%和39%（P=0．04），此外，2组复发后需要使用强的松的比率分别为28%和58%（P=0．01），结果表明，MTX在CD诱导缓解及维持治疗方面确疗效确切［15-16］。但对于UC的治疗，目前试验结果并不支持口服低剂量MTX（12．5～15 mg/周）用于维持缓解治疗非活动性UC患者，其疗效和安全性尚不确定；而口服高剂量的MTX，或通过不同的途径（如注射）给予，对非活动性UC患者的维持缓解治疗的有效性仍尚不清楚［17］。

3 生物制剂

肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）由巨噬细胞、脂肪细胞、纤维母细胞及T细胞产生，通过触发一系列事件促进炎症细胞的产生，导致组织损伤，大量研究表明抗-TNF治疗在UC和CD诱导缓解和维持治疗阶段均有效，能够改变疾病的自然进程，从而达到并维持黏膜愈合［18］。

3．1 英夫利西单抗（IFX） IFX是一种嵌合的抗TNF-α的IgG1单克隆抗体，通过抑制TNF-α与其受体结合，进而抑制一系列免疫炎症反应而发挥疗效［19］。2018年JSGE循证临床实践指南［20］推荐：IFX可用于激素及免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受的中、重度UC患者的诱导缓解及维持治疗；对于难治性或爆发性CD患者推荐早期积极治疗，推荐给予IFX治疗，以利于改善患者预后。根据成年人口研究发现，规律维持IFX治疗，68%的患者能够达到黏膜愈合［21］。

3．2 阿达木单抗（ADA） ADA是完全重组的人源型IgG1κ单克隆抗体，其作用机制与IFX相似［22］。ADA对IFX无法耐受或者IFX治疗无效的中、重度难治性IBD患者的诱导及维持缓解治疗效果较好。评估不同剂量ADA治疗中、重度UC患者的疗效和安全性的Meta分析表明，ADA 160 mg/80 mg（第0/2周时ADA为160/80 mg，第4周和第6周时为40 mg），在诱导缓解（RR=1．62，95%CI：1．15～2．29）及 临 床 疗 效（RR=1．37，95%CI：1．19～1．59）方面优于安慰剂，且不增加不良事件；ADA每隔一周40 mg的维持治疗在维持缓解（RR=2．38，95%CI：1．57～3．59）及 临 床 疗 效（RR=1．69，95%CI：1．29～2．21）方面也优于安慰剂，但会增加不良事件发生风险（RR=1．28，95%CI：1．06～1．54）［23］。ADA治疗成人CD及UC患者的推荐剂量为：起始160 mg，2周后为80 mg，维持剂量为每隔一周40 mg，持续时间不超过1年［24］。

3．3 维多珠单抗（VDZ） VDZ是一种重组人源化抗α4β7整合素的IgG1单克隆抗体，通过抑制淋巴细胞表面α4β7整合素与细胞黏附分子（MAdCAM-1）的相互作用，从而抑制记忆T细胞向炎性肠道组织的迁移，用于中、重度IBD患者的治疗［25］。Engel等［26］系统分析发现，对于UC成人患者使用VDZ诱导治疗6周，临床有效率及诱导缓解率分别为43%和25%；治疗14/22周时，比率分别上升为51%和30%；维持缓解阶段（52周时），两者比率分别为48%和39%；对于CD成人患者，诱导治疗6周，临床有效率及诱导缓解率分别为54%和22%；维持缓解阶段分别为45%和32%。由此可见，VDZ对CD及UC患者疗效是确切的。因此，自2017年11月开始，该药也开始在儿科人群中进行临床试验［27-28］。

由于VDZ治疗机制局限于肠道T细胞间的相互作用，因而，其可能不能有效治疗IBD肠外的临床症状［29］。而联合免疫抑制剂的双重治疗可能有助于肠外临床症状的治疗。

4 联合治疗

生物制剂自进入临床应用，逐渐成为治疗IBD的主要药物，而其免疫原性是重要影响因素。免疫原性与增加药物清除有关，直接导致药物的血药浓度下降，最终导致药效失效、输液反应的发生、治疗需要强化剂量或转变治疗方案等［30］。越来越多的证据表明，IBD治疗中生物制剂联合使用免疫抑制剂，有助于克服生物制剂治疗失败、提高缓解率、促进黏膜愈合及改变疾病的自然进程等［30］。

IFX与AZA联合治疗的临床试验并没有呈现出明显的疗效，但相对于单一治疗，联合治疗可能降低了患者的免疫原性，优化药物代谢，从而提高了血清中IFX水平，降低了IFX抗体形成和全身性炎症反应［31］。van Schaik 等［32］研究发现，与IFX单一治疗相比，IFX联合免疫抑制剂治疗的平均最低血清IFX浓度更高（4．6 μg/ml vs 7．5 μg/ml，P=0．04），抗IFX抗体（ATI）的生成率更低（29．8%vs 5．7%，P=0．001）。

SONIC临床试验研究发现，对中、重度CD患者治疗30周后，IFX与AZA联合治疗组的血清IFX浓度为3．5μg/ml，显著高于IFX单一治疗组（1．6 μg/ml，P＜0．01），ATI分别为0．9%和14．6%；而且，联合治疗能减少对剂量增加的需要、手术治疗或更换其他生物制剂的需求等［33］。SUCCESS临床试验评估了IFX和AZA联合治疗中、重度UC患者的疗效和安全性，联合治疗与IFX单一治疗相比，无皮质类固醇激素的缓解率分别为39．7%和22．1%（P=0．017）［34］。以上两项试验表明：对于中、重度IBD患者，IFX与AZA联合治疗的疗效优于两者的单一治疗。

Yarur等［35］研究发现，检测出ATI的患者与未检测到ATI的患者相比，其6-硫代鸟嘌呤（6-TGN）水平较低，当 6-TGN 水平＜125 pmol/8×108RBCs，更易于检测到ATI的产生（OR=13，95%CI：2．3～72．5，P＜0．01）。而在 IFX 和 AZA 联合治疗的患者中，AZA的最低剂量使6-TGN水平＞125 pmol，可能获得IFX良好的药代动力学疗效［36］。因此，动态监测血清中6-TGN水平，具有一定的临床价值及指导意义。

与AZA相似，MTX也具有降低ATI水平、提高IFX血药浓度等作用。COMMIT试验评估了MTX联合IFX治疗CD患者的疗效，发现MTX与IFX联合治疗与IFX单一治疗的有效率没有显著差异（78%vs 76%），但MTX仍具有降低IFX免疫原性、抑制ATI形成等作用，联合治疗组产生ATI的患者显著低于IFX单一治疗组（4%vs 20%，P=0．01），且其 IFX 的血药浓度更高（6．35 µg/ml vs 3．75 µg/ml，P=0．84）［37］。 Grossi等［38］研 究表 明 ，MTX联合抗-TNF药物治疗对患者的黏膜愈合具有一定疗效，可显著延长生物制剂的半衰期。

对于ADA与免疫抑制剂联合治疗的疗效尚存在争议。Kopylov等［39］研究发现，对于CD患者的治疗，诱导缓解阶段，ADA单一治疗不如ADA与免疫抑制剂联合治疗（OR=0．78，95%CI：0．64～0．96，P=0．02）；而维持缓解阶段联合治疗与 ADA单一治疗无显著差异（OR=1．08，95%CI：0．79～1．48，P=0．48）。目前，较少数据显示联合治疗对UC的临床疗效。

对于 VDZ，GEMINI1［40］及 GEMINI2［41］试验表明：VDZ治疗IBD患者产生的抗VDZ抗体（AVA）水平较低，VDZ联合免疫抑制剂治疗UC与CD患者时AVA阳性率分别为3．7%和4．1%，都支持联合治疗的疗效与免疫原性降低有关。Colombel等［42］研究发现，治疗IBD患者时，VDZ联合免疫抑制剂与VDZ单一治疗的AVA水平分别为3%和4%；对于诱导期接受VDZ治疗和维持期接受安慰剂治疗的患者，联合免疫抑制剂与未联合免疫抑制剂治疗的AVA水平分别为3%和18%，结果表明，理论上联合治疗对VDZ治疗期间降低AVA形成、预防潜在的输液反应和（或）恢复期药物疗效等产生影响；但对于VDZ联合免疫抑制剂治疗的风险及安全性仍不明确。Ungar等［43］研究发现，VDZ在诱导治疗IBD期间，AVA阳性率为17%（7/41），诱导有效与诱导无效患者AVA阳性率分别为14．3%（3/21）和20%（4/20）；在维持缓解期间，AVA阳性率很快降至3%，说明AVA的值通常都是动态变化的。而且AVA与VDZ之间没有明显相关性，因此，对于AVA活跃的患者没有必要调整VDZ治疗剂量［44］。

联合治疗的副作用，主要是增加了恶性肿瘤的风险，尤其是恶性淋巴瘤。代表药物是硫嘌呤类药物与生物制剂的联合。CESAME团队［45］研究表明，免疫抑制剂联合生物制剂治疗IBD的风险主要在于硫嘌呤类药物的使用，可使淋巴组织增生性疾病的发生风险增加5．28倍。Siegel等［46］分析表明，除非IFX联合AZA治疗活动性CD患者的严重感染发生率超过20%（比预期值高5倍）；或淋巴瘤的发生率超过3．9%（比预期值高65倍），否则，联合治疗的利仍旧大于弊。研究发现，CD患者联合治疗与抗TNF单一治疗的5年累积量分别为18．3%和33．8%；UC患者则分别为7．4%和12．9%，联合治疗的患者显著少于抗TNF单一治疗的患者［47］。越来越多的证据证明免疫抑制剂与生物制剂联合治疗的有效性，但仍没有观察到联合治疗的使用呈现增长趋势。

5 小结与展望

随着对IBD发病机制的不断深入研究，其治疗方案也呈多样化。目前，IBD的治疗仍以药物为主。临床医生正在应用目前批准的最佳治疗方法控制疾病，但仍有相当一部分患者对于当前的各种治疗方案均无效，因而，迫切需要更新治疗方案为IBD的治疗带来更多的选择，提高IBD患者临床长期缓解甚至达到黏膜愈合的可能性。虽然研究表明，免疫抑制剂与生物制剂的联合治疗确实有益，但仅证明了IFX联合免疫抑制剂对CD及UC患者的疗效，对免疫抑制剂与其他生物制剂联合治疗的疗效仍不十分明确。免疫抑制剂与生物制剂联合治疗的机制在于抑制生物制剂抗体的产生，但免疫抑制剂的使用也可使恶性肿瘤的发生风险增加。因此，在免疫抑制剂与生物制剂联合治疗时，临床医师需根据患者的个体情况以及意愿谨慎使用。目前，仍需更深入的研究，明确评估免疫抑制剂与生物制剂治疗的临床疗效和安全性，才能将联合治疗的使用加以推广。