早期宫颈癌中前哨淋巴结的研究进展

江征慧，倪观太

（皖南医学院弋矶山医院妇产科，安徽 芜湖 241001）

2009年国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）规范了宫颈癌的临床分期标准，沿用至今［1］。临床实际工作中，一般将宫颈癌分为早期宫颈癌（FIGO临床分期A期）和晚期宫颈癌（FIGO临床分期ⅡB期）。现阶段，早期宫颈癌患者以手术治疗为主，而广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术为其经典手术方案。近些年大量学者提出，淋巴转移在早期宫颈癌患者中少见，而盆腔淋巴结清扫手术存在血管神经损伤、淋巴囊肿、盆腔粘连、局部免疫屏障破坏等术中、术后并发症的可能［2］。在2017年妇科肿瘤学会年会上有研究人员做学术报告称，前哨淋巴结阴性（即术中快速病理无肿瘤转移）且未曾接受盆腔淋巴结清扫术的早期宫颈癌患者，其术后并发症的发生率低于接受淋巴结清扫术的患者，而两者的总生存率和无复发生存率差异无统计学意义。所以，减小手术范围，提高生活质量，是宫颈癌手术治疗的趋势。前哨淋巴结概念的提出则显著提高了术中诊断淋巴结转移与否的准确度，且减少了不必要的过度治疗［3］。

1 前哨淋巴结概念的提出及其临床价值

前哨淋巴结（sentinel lymph nodes，SLN）第一次出现是在1960年Gould［4］的一篇关于腮腺癌报道中。随后，1977 年美国学者 Cabanas［5］通过对100例阴茎癌患者的阴茎背部淋巴管进行的淋巴管绘图展示了特殊淋巴结群的存在，发现所有发生淋巴转移的患者该处淋巴结最先受到侵犯，将此种淋巴结命名为SLN。所以SLN是指肿瘤在发生淋巴结转移过程中经过的首站淋巴结。

近些年来，伴随着新型生物活性染料的问世及核医学技术的发展，SLN检测技术越来越多地应用于临床工作中，在乳腺癌、皮肤恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤和头颈部肿瘤等恶性肿瘤方面多有报道［6-10］，尤其在乳腺癌方面，近10年内取得了很大的进展，SLN检出率可达90%～100%，假阴性率为0%～10%［9］。妇科肿瘤学者也将SLN概念带入妇科肿瘤治疗方面，在外阴癌、子宫内膜癌、宫颈癌方面也有相关的报道。

2 SLN在早期宫颈癌中的应用

2．1 SLN 的盆腔分布 Sakuragi［11］认为闭孔淋巴结是最多见的盆腔淋巴结转移部位，其次是髂总、髂内外、宫旁淋巴结，三者均为9．1%。Diaz等［12］SLN研究中，大多数的SLN位于髂外淋巴结（35%）、髂内淋巴结（30%）和闭孔淋巴结（20%）。Silva等［13］SLN研究中，44%存在于髂外侧区，39%位于闭孔区，6．7%位于髂总区。龙斌等［14］的SLN研究中，SLN主要分布于闭孔淋巴结（72．3%），髂内淋巴结淋巴结（5．0%），髂外淋巴结（12．0%），髂总淋巴结（6．9%），宫旁淋巴结（3．8%）。卢艳等［15］对SLN的研究中，SLN主要分布 于 闭 孔 淋 巴 结（37．52%），髂 外 淋 巴 结（29．52%），髂内淋巴结（13．94%），髂总淋巴结（12．13%）。Acharya等［16］研究中发现SLN主要分布于闭孔淋巴结（50%）和髂外淋巴结（31．7%）。这些数据说明，宫颈癌SLN主要位于闭孔区、髂外侧区、髂内侧区及髂总区，偶有宫旁淋巴结检出。理论上，宫颈癌淋巴引流途径依次为宫颈-宫体-宫旁-盆腔-腹主动脉旁淋巴结，根据引流途径，淋巴引流首先到达宫旁淋巴结，宫旁淋巴结成为SLN可能性最大，但从以上临床研究的数据中发现SLN检出率低或未检出。究其原因，可能是：（1）宫旁淋巴结体积小，手术医师术中不易发现，病理医师读片容易漏检；（2）宫旁淋巴结是距宫颈癌肿位置最近的淋巴结，而SLN的识别方法基本都是从宫颈注射相关药物，这样会影响宫旁淋巴结的检测。

2．2 SLN的检出方法

2．2．1 生物染料示踪法 生物染料示踪是利用染料的颜色达到肉眼识别的目的。一般是在手术前将染料注射于肿瘤周围，手术医生通过肉眼观测识别确定SLN。目前常用的生物染料有亚甲蓝、异硫蓝、纳米碳等。Acharya等［16］对30例早期宫颈癌患者进行SLN研究，以专利蓝V作为示踪剂，SLN检出率为80%（24/30），7例（23．3%）有淋巴结转移，其中1例假阴性SLN，假阴性和阴性预测值（negative predictive value，NPV）分别为14．3%和94．4%。杨林青等［17］对46例早期宫颈癌患者进行研究，分别以亚甲蓝、纳米炭混悬液为示踪剂，SLN检出率分别为亚甲蓝组87．0%，纳米炭组82．6%，46例中共有13例发生淋巴结转移，皆成功检出SLN且病理显示有肿瘤转移，灵敏性100%，NPV为100%，假阴性率为0。卢艳等［15］对40例早期宫颈癌患者进行SLN研究，以纳米炭混悬液为示踪剂，SLN检出率为95%，8例患者中检出病理转移淋巴结，其中6例患者有转移SLN。崔瑜等［18］分别以亚甲蓝（25例）和纳米炭混悬液（25例）对50例早期宫颈癌患者SLN进行研究，结果亚甲蓝组SLN检出率为88．0%，5例发现淋巴结转移；纳米炭混悬液组SLN检出率为92．0%，4例发现淋巴结转移；所有转移病例均检出SLN，且病理证实有转移。综上所述，生物染料在临床示踪SLN是可行的，其检出率及NPV较高，且生物染料价格低廉，对患者不会带来经济上的压力，但存在假阴性，在临床应用中需要不断改进。

2．2．2 放射性胶体示踪法 放射性胶体示踪法是在手术前将放射性核素标记的胶体注射于肿瘤周围，手术医生通过特殊仪器术中显影来识别确定SLN。目前最常用的放射性核素是99锝（99-Technetium，99mTc）标记的胶体。张雯杰等［19］对37例早期宫颈癌患者进行SLN研究，使用99mTc-右旋糖酐作为示踪剂，结果SLN检出率为97．3%（36/37），36例患者中，8例患者有淋巴结转移，SLN检测的敏感性为87．5%，NPV为96．6%，假阴性率为 12．5%。Cong等［20］使用 99mTc-植酸盐对68例早期宫颈癌患者进行标记，SLN检出率为94．1%（64/68），其中8例（11．8%）SLN有转移，SLN敏感性和假阴性率分别为100%和0%。所以放射性核素作为示踪剂，其SLN检出率及NPV高，且研究证明术中放射性核素含量低，对患者及术者均不会产生不良影响，所以在临床应用中是可行的，但其设备相对复杂，存在假阴性，需要在研究中不断改进。

2．2．3 联合示踪法 联合示踪法是对同一研究对象使用以上两种示踪剂的SLN显影方式。Lécuru 等［21］研究中 139 例早期宫颈癌患者接受99mTc淋巴显像和专利蓝注射，结果97．8%成功检测到SLN，其中23例为真阳性，2例为假阴性，灵敏度为92．0%，NPV 为98．2%。Roy等［22］在211例早期宫颈癌患者中，比较两种检测SLN的方法的相对价值：异硫蓝（ISB）和99mTc标记的胶体，结果ISB（152例）中92．8%的患者至少发现1例SLN，99mTc（166例）中SLN的检出率为96．9%。当两种技术联合使用（107例）时，99．1%的患者至少发现1个SLN。Rob等［23］对183例早期宫颈癌进行分组分层研究，其中100例使用专利蓝作为示踪剂，另83例使用专利蓝+99mTc作为示踪剂，结果显示SLN联合检出率为93%，单独蓝色染料检出率为71%。所以联合示踪法较单独使用一种类型示踪剂，提高了SLN检出率，降低了假阴性率，在预测盆腔淋巴结有无转移等方面具有一定的应用价值。

近来不少学者提出使用吲哚菁绿（ICG）染料和近红外（NIR）荧光的新型SLN成像模式（NIRICG），已经在宫颈癌SLN中获得了广泛的应用，具有在手术期间提供实时成像的优点。Choi等［24］和 Diab［25］通过与传统联合法比较，NIR-ICG具有高检出率，低假阴性率，在临床上应用越来越广泛。SLN检测方法在研究中不断进展，检出率及灵敏度越来越高，假阴性率越来越低，在临床中使用价值越来越受到重视。

2．3 SLN的检出影响因素 SLN的检出受很多因素的影响，如示踪剂的类型、注射部位、注射深度、注射剂量，肿瘤的FIGO分期及大小，手术医生的操作水平，病理科医生读片水平，术前是否进行放化疗，术前是否行宫颈锥切术等。通过大量研究分析发现，影响SLN检出的因素主要为以下三种。

2．3．1 FIGO分期及肿瘤大小 Zarganis等［26］在研究中发现，肿瘤直径＜2 cm者SLN检出率为94．1%，而直径＞2 cm者为78．2%，提出早期宫颈癌SLN检测是可行的，但肿瘤直径＞2 cm对SLN检出率有影响，可能增加假阴性的发生率。Darlin等［27］对105例早期宫颈癌患者进行SLN研究，SLN总检出率为90%，65例检测出双侧SLN，而其中94%（61/65）的肿瘤直径≤2 cm，在这61例患者中，5例有转移淋巴结的患者也有SLN转移（敏感性100%），有1例肿瘤直径＞2 cm的患者未检测出SLN。宫颈癌肿瘤直径＜2 cm的患者NPV为100%，直径＞2 cm会影响SLN检测结果。Wydra等［28］对100例早期宫颈癌患者进行SLN研究，结果发现SLN检出率分别为：ⅠB1期为96．6%，ⅠB2期为66．7%，ⅡA期为62．5%，肿瘤直径＞ 2 cm为54%，肿瘤直径＜2 cm为96%。病理分析中，SLN假阴性率为3%（3/100），且在所有假阴性SLN中，肿瘤直径均在2 cm以上。所以肿瘤大小和FIGO分期对SLN检出率有影响，肿瘤分期越早，SLN检出率越高，肿瘤直径＜2 cm可明显提高SLN检出率。学者们认为当肿瘤较大时，不易暴露示踪剂最佳注射部位，局部肿瘤组织坏死、堵塞淋巴管等均可能使SLN检出失败。当肿瘤FIGO分期较晚时，淋巴转移率增高，转移淋巴结可能会堵塞淋巴管，阻碍示踪剂通过，从而增加SLN检测的假阴性率。

2．3．2 术前放化疗 袁颂华等［29］对41例早期宫颈癌患者进行SLN研究，结果显示术前未行放化疗者SLN检出率为 87．0%（20/23），术前已行放化疗者检出率为 61．1%（11/18）。Kadkhodayan等［30］回顾性分析了有关SLN定位准确性在子宫颈癌淋巴结分期中的67项研究，发现其合并检出率为89．2%，合并灵敏度为90%，这种检出率和灵敏度与术前新辅助化疗的病史有关。所以宫颈癌患者术前进行放化疗会降低SLN检出率，一般认为术前进行放化疗的患者，局部组织纤维化坏死，示踪剂无法准确到达，从而影响SLN的检出。

2．3．3 示踪剂选择 不同的示踪剂，其SLN检出率会有所不同，通过前文总结，可以得出结论，通过不同类型示踪剂的联合可以提高SLN检出率及NPV，降低假阴性率。

2．4 SLN的临床应用价值

2．4．1 预测盆腔淋巴结转移情况 通过前文总结，若盆腔淋巴结有转移，其SLN有转移，所以SLN可以很好地反映整个盆腔淋巴结转移情况。

2．4．2 指导治疗方案 SLN可以反映整个盆腔淋巴结转移情况，若SLN阳性，说明存在淋巴结转移情况，则需行全面的盆腔淋巴结清扫术，若SLN无转移，反映盆腔淋巴结亦无转移，对于早期宫颈癌的年轻患者来说，若有生育要求，可行SLN切除+广泛宫颈切除术。Du等［20］在68例早期宫颈癌患者中研究SLN在保留生育功能的根治性宫颈切除术（RAT）的可行性和准确性，结果68例患者中有64例（94．1%）发现SLN，其中8例（11．8%）SLN有转移，剩余60例SLN阴性的患者均成功接受RAT。随访期间发生2例复发，无一例死于肿瘤进展，有生殖欲望的15例患者中有5例在手术后完成了8次妊娠（3次分娩，2次早产，1次自然流产，2例仍处于妊娠期）。所以SLN对于早期宫颈癌患者的盆腔淋巴结状态的评估是准确和安全的，对于希望保留生育能力的患者来说，SLN活检引导的RAT是可行的。

2．4．3 减少并发症，提高生存质量 对于早期宫颈癌患者，SLN活检可缩小手术范围，减少因盆腔淋巴结清扫带来的并发症，提高生存质量。Jemal等［31］提出传统的早期宫颈癌手术中进行全面的盆腔淋巴结清扫术，会导致淋巴囊肿、输尿管损伤、静脉血栓等并发症。Bogani等［32］提出根据SLN的病理转移情况，决定盆腔淋巴结的清扫情况，未行全面的盆腔淋巴结清扫的患者，可减少橡皮腿、神经损伤等并发症的发生率。Hareyama等［33］的研究发现行全面的盆腔淋巴结清扫术的患者，术后下肢淋巴水肿率为21．8%，提出淋巴结清扫不会给患者带来生存率等方面的利益，反而增加了术后并发症。所以对于SLN阴性的患者，可仅行SLN活检，避免全面的盆腔淋巴结清扫，减少相关并发症，提高生活质量。

3 展望与未来

随着时代的发展，人们在追求生存期限的同时，越来越追求生活的质量。对于早期宫颈癌患者，SLN活检技术的出现满足了人们的要求。随着示踪剂的不断改进，SLN检测率越来越高，假阴性率越来越低，能准确反映盆腔淋巴结真实的转移情况，决定手术方式（是否行全面盆腔淋巴结清扫术），相应地减少了手术并发症，提高了患者生存质量，对于有生育要求的患者，可以保留生育功能。在不久的未来，SLN活检会作为早期宫颈癌患者一线手术方案，将会替代盆腔淋巴结切除术。