期待治疗对早发型重度子痫前期患者的影响

陈志敏，刘 肖，赵双一，牛 阳

(郑州大学第一附属医院产科，河南 郑州 450052)

子痫前期是妊娠期特发疾病，是日后发生心脑血管疾病的危险因素，尤其是早发型重度子痫前期(early onset severe pre-eclampsia，ESPE)。ESPE是妊娠期高血压疾病中分度较为严重的一种，具有起病早、并发症多的临床特征，主要引起孕妇肝肾功能异常、肺水肿、脑水肿、HELLP(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet)综合征、弥散性血管内凝血以及胎儿宫内窘迫、胎死宫内等严重并发症，是导致孕妇和围产儿死亡的重要原因之一[1]。目前临床治疗ESPE的唯一有效方法是终止妊娠，但终止妊娠时机不当则不利于母婴预后。近年来认为ESPE可通过期待治疗来延长孕周，为胎儿肺成熟争取时间，提高围生儿存活率[2]。但在期待治疗过程中必须进行严密的母胎监护，观察孕妇的临床症状、体征及相关实验室检查结果变化。本研究主要分析期待治疗对ESPE患者肝肾功能、凝血功能及妊娠结局的影响。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2016年1月至2017年3月郑州大学第一附属医院产科收治的ESPE患者100例作为研究对象，均为单胎妊娠，根据发病孕周将全部患者分为A组和B组。A组48例，年龄24～36岁，平均年龄(27.52±3.61)岁；孕周28～31周，平均孕周(29.33±1.74)周；其中初产妇33例，经产妇15例。B组52例，年龄22～35岁，平均年龄(27.12±4.01)岁；孕周32～34周，平均孕周(33.14±1.52)周；其中初产妇40例，经产妇12例。两组患者的年龄、产次等基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。纳入标准：①发病孕周≤34周；②所有患者均符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》中关于重度子痫前期的诊断标准[3]。排除标准：①合并严重心肺疾病及肝肾功能不全者；②妊娠前有出血性疾病、心脑血管疾病史者；③合并糖尿病、甲亢等妊娠基础疾病患者；④本次期待治疗前使用过抗凝药物治疗者。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2治疗方法

患者入院后均进行基本治疗，包括卧床休息、营养补充，并根据患者具体情况使用拉贝格尔、硝苯地平等降血压药物进行降压，地西泮镇静，硫酸镁解痉，必要时合理利尿、谨慎扩容；采用低分子肝素进行抗凝治疗；同时对症治疗各种并发症，使用糖皮质激素促胎肺成熟。治疗过程中严密监护母胎情况：对孕妇的基本监测包括注意头痛、胸闷、上腹部不适或疼痛等自觉症状，测量血压、体质量、血尿常规等；特殊检查包括眼底、凝血功能、重要脏器功能、24h尿蛋白总量、血脂、血尿酸、电解质、心电图等。胎儿的检查包括胎心、胎动、羊水量、生长发育情况等。适时予以患者终止妊娠措施。终止妊娠指征[4]：①病情不稳定者，经积极治疗后病情无改善或加重，在母体状况稳定后24h或48h内终止妊娠；②行期待治疗的病情稳定患者，治疗过程中出现难以控制的严重并发症，或胎儿脐动脉舒张末期反流、出现宫内危险时，不论孕龄大小，均应考虑终止妊娠。

1.3 观察指标

孕妇一般情况：期待治疗时间、终止妊娠孕周及分娩方式；肝肾功能指标：血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、直接胆红素(direct Bilirubin，DBIL)、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(serum creatinine，SCr)及尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)；凝血功能指标：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)及D-二聚体(D-dimer，D-D)；母婴结局：孕妇并发症发生情况，围产儿情况。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组发病孕周、期待治疗时间及终止妊娠孕周比较

B组的发病孕周、期待治疗时间和终止妊娠孕周分别为(33.14±1.4)周、(11.74±1.76)d和(37.01±1.39)周均明显长于A组，差异有统计学意义(t值分别为-11.82、 -4.00、 -20.11，均P<0.05)，见表1。

Table 1 Comparison of onset gestational week, expectant treatment time and termination gestational week

组别例数(n)发病孕周(周)期待治疗时间(d)终止妊娠孕周(周)A组4829.33±1.7410.09±2.2331.64±1.27B组5233.14±1.4811.74±1.7637.01±1.39t-11.82-4.00-20.11P<0.01<0.01<0.01

2.2两组终止妊娠方式比较

A组剖宫产、引产和阴道分娩例数分别为33、10和5例，B组剖宫产、引产和阴道分娩例数分别为39、7和6例，两组间比较，分娩方式差异均无统计学意义(χ2值分别为0.48、0.96、 0.03、均P>0.05)，见表2。

表2 两组终止妊娠方式比较[n(%)]

Table 2 Comparison of termination of pregnancy between two groups[n(%)]

2.3两组治疗前后肝肾功能及凝血功能变化

两组间肝肾功能指标检测结果如表3所示，A组治疗后ALT、AST、ALP、DBIL、UA、SCr、BUN水平均较治疗前显著降低(均P<0.05)；B组治疗后的血清ALT、AST、ALP、DBIL、UA、SCr、BUN、FIB及D-D水平均较治疗前显著降低(均P<0.05)，且B组较A组各指标变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间凝血功能指标检测结果如表4所示，A组凝血PT、APTT及TT均较治疗前显著升高(t值分别为-33.92、-15.65、-25.69，均P<0.05)，FIB及D-D水平较治疗前显著降低(t值分别为9.60、5.16，均P<0.05)；B组PT、APTT及TT均较治疗前显著升高(t值分别为-59.78、 -33.05、 -35.15，均P<0.05)，FIB及D-D水平较治疗前显著降低(t值分别为10.46和7.16，均P<0.05)；且B组较A组各指标变化更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后肝肾功能相关指标水平比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与A组比较，▲P<0.05。

表4 两组治疗前后凝血功能相关指标水平比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与A组比较，▲P<0.05。

2.4两组母婴结局比较

两组孕妇均有发生胎盘早剥、低蛋白血症、弥散性血管内凝血，A组3例发生产后出血，B组无产后出血病例；两组均无孕产妇死亡病例，但B组的总并发症发生率(32.7%)明显低于A组(68.8%)(χ2=12.98，P<0.05)；B组胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及新生儿死亡发生率均明显低于A组，差异均具有统计学意义(χ2值分别为7.54、6.43、6.09，均P<0.05)；B组胎儿胎盘早剥、低蛋白血症、弥散性血管内凝血及产后出血发生率均与A组比较，差异无统计学意义(χ2值分别为0.58、2.06、2.57、4.88，均P>0.05)，见表5。

表5 两组母婴结局比较[n(%)]

3讨论

ESPE是一种对母婴健康具有严重威胁的妊娠期疾病，其发生可能与妊娠期糖尿病、高血压等基础疾病以及遗传性凝血因子基因突变等因素有关。目前国际上尚无针对ESPE发病孕周的统计界定，国内外学者多倾向于将起病于34孕周前的重度子痫前期称为早发型，而在34孕周之后发病的则相对称为晚发型[5]。

3.1 ESPE的治疗研究进展

相对于晚发型子痫前期，由于ESPE发病早，母体及胎儿的情况不稳定，患者极易发生低蛋白血症、肝肾功能异常及脑血管意外等严重并发症，围产儿也越容易发生窒息或死亡。因此，临床处理ESPE需对孕产妇及胎儿两者的情况进行综合分析，合理干预。以往认为，无论孕周长短，积极终止妊娠都是治疗ESPE的有效手段。而后来研究发现，过早终止妊娠可能增加围产儿死亡的风险，而盲目延长孕周则可使孕妇发生严重并发症。因此终止妊娠时机的选择也是影响ESPE治疗效果的重要因素。近年来，随着产科和新生儿重症医疗监测及护理的发展，ESPE被认为可采取期待疗法进行治疗，其目的是在确保孕妇安全性的同时通过延长孕周，以提高围生儿的存活率。

3.2期待治疗对ESPE母婴结局的影响

本研究结果显示，B组的期待治疗时间和终止妊娠孕周均明显长于A组，两组孕妇的胎盘早剥、低蛋白血症、弥散性血管内凝血及产后出血等发生率虽无显著差异，但B组的总并发症发生率以及胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及新生儿死亡发生率均明显低于A组，说明期待治疗对孕周较长的ESPE母婴结局的改善效果要好于孕周较短者。分析其原因，可能是由于ESPE患者孕周越短，胎盘阻力越大，导致胎盘血液灌注不足，胎盘绒毛间隙向胎儿的供氧量减少，使得胎盘功能退化，继而影响胎儿生长发育，胎儿宫内窘迫等并发症发生率升高；同时孕周越短，母体蛋白丢失时间越长，引起低蛋白血症，可进一步加重胎盘血液灌注不足现象。因此相对来说，孕周较长的ESPE可通过期待治疗获得较好的预后。终止妊娠方式的选择通常也需要结合ESPE母婴情况来定。对于孕周28周以下的主要采取阴道分娩，28周以上的剖宫产是首选的妊娠方式，必要时也可采取引产[6]。本研究中，A、B两组在分娩方式选择方面无明显差异，这可能与本次纳入的研究对象均为孕周超过28周的ESPE患者有关。

3.3期待治疗对ESPE患者肝肾功能及凝血功能的影响

ESPE患者通常伴有明显的功能异常，这也是造成患者妊娠结局不良的重要原因之一。另外，妊娠期妇女的血液处于高凝状态，可导致内皮细胞损害及微循环功能障碍，持续发展容易形成血栓。高凝状态是ESPE的重要病理生理机制，因此抗凝治疗已成为ESPE期待治疗的重要环节[7]。本研究结果显示，两组患者治疗后的血清ALT、AST、ALP、DBIL、UA、SCr、BUN、FIB及D-D水平均明显降低，PT、APTT及TT均明显升高，且B组比A组变化更显著，提示期待治疗可明显改善ESPE患者的肝肾功能和凝血功能，尤其是孕周较长的ESPE患者。这主要得益于抗凝药物低分子肝素钠对高凝状态的缓解作用。低分子肝素钠可抑制血小板凝聚，降低血液黏度，溶解血栓，对预防妊娠期静脉血栓及改善妊娠结局安全有效；同时还可减少尿蛋白、降压、利尿、消肿，对肾脏具有保护作用[8]。而孕周越小，病情越不稳定，治疗效果越不好，肝肾功能和凝血功能改善越不明显。

综上所述，对ESPE患者实施期待治疗可有效改善患者肝肾功能及凝血功能，通过延长孕周，并适时予以终止妊娠处理，降低孕产妇并发症发生率，提高围产儿存活率。且该治疗方法对孕周较长的ESPE的改善效果更好，值得进一步研究和推广。

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