B族维生素穴位注射治疗糖尿病周围神经病变疗效及安全性的系统评价

， ， ，，余雅，

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象

符合1999年世界卫生组织(WHO)修订的糖尿病诊断标准，且伴有感觉、运动障碍为主的周围神经病变的症状或体征，肌电图显示感觉、运动神经传导速度减慢的病人。

1.1.3 干预措施

两组均给予控制血糖常规治疗。试验组在常规治疗的基础上给予B族维生素穴位注射；对照组在常规治疗的基础上给予其他对症治疗，包括甲钴胺肌内注射、静脉注射、静脉输注，706代血浆、川芎嗪静脉输注，针刺。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：临床疗效(根据病人临床疼痛、感觉异常等症状缓解的程度计算)、神经传导速度(由肌电仪测得)；次要结局指标：不良反应、中医证候积分(参考2002年《中药新药临床研究指导原则》测定)。

1.1.5 排除标准

①数据不完整或数据有误的文献；②重复检出或发表的文献；③研究对象合并严重并发症或其他疾病及其他疾病所导致的周围神经病变；④试验组或对照组在常规治疗的基础上采用2种或2种以上的干预方法。

1.2 检索方法

计算机检索The Cochrane Library、MIDLINE、AMED、CINAHL、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、中国知网中B族维生素穴位注射应用于糖尿病周围神经病变病人的相关RCT。英文检索式为：(diabetes mellitus OR diabetic polyneuropathy OR diabetic peripheral neuropathy OR diabetic neuropathy OR DPN)AND (acupoint injection OR Injection OR point injection OR injected to point OR acupuncture point injection)。中文检索式为：(糖尿病周围神经病变OR糖尿病感觉障碍OR糖尿病性周围神经病变OR糖尿病多发性末梢神经病OR糖尿病并发周围神经病变OR糖尿病痛性多发神经病变)AND(穴位注射OR注射OR水针法)。检索时间均从建库至2016年1月。检索采用自由词与主题词结合的方式，同时补充检索纳入研究的参考文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，意见不一致时，通过讨论解决或由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表进行资料提取，提取的主要内容包括：①纳入文献的基本信息，包括作者、时间；②研究对象例数；③干预措施的具体细节，包括穴位注射的药物、疗程、注射穴位；④所关注的结局指标；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 质量评价

按照Cochrane手册中针对RCT的偏倚风险评估工具[9]，由2名研究者独立对纳入的研究进行评估。遇到分歧时，则通过讨论或由第三方裁定。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量以比值比(OR)为效应指标，连续性变量以均方差(MD)为效应指标，各效应量均给出点估计值及95%置信区间(CI)。采用χ2检验及I2检验评估各纳入研究间的异质性。若各研究间异质性可以接受(P>0.1,I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在较大统计学异质性(P≤0.1,I2≥50%)，则进一步分析异质性来源，再排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性进行描述性分析、采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出文献4 134篇，剔除重复文献后获得文献3 853篇，阅读题目、摘要及全文最终纳入8篇文献[10-17]，共491例病人。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评估

纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的偏倚风险评估见表2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效

有8项研究[10-17]报告了临床疗效，各研究间异质性较小(I2=23%，P=0.25)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：B族维生素穴位注射组的临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.46，95%CI(2.07，5.77),P<0.000 01]。见图2。

图2 试验组与对照组临床疗效比较的Meta分析

2.3.2 神经传导速度

3项研究[10-11,13]报道了B族维生素穴位注射对神经传导速度的影响。其中研究[13]未说明具体测量的神经，故未纳入Meta分析，余2项[10-11]研究由于异质性过大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：B族维生素穴位注射组左胫运动神经传导速度的改善优于对照组[OR=3.80,95%CI(-0.47,8.08)，P=0.08](见图3)；B族维生素穴位注射组右胫运动神经传导速度的改善优于对照组[OR=3.80，95%CI(0.48,7.13),P=0.02](见图4)；B族维生素穴位注射组左胫感觉神经传导速度的改善优于对照组[OR=4.16，95%CI(-0.77，9.08)，P=0.10](见图5)；B族维生素穴位注射组右胫感觉神经传导速度的改善优于对照组[OR=4.38，95%CI(-0.53，9.30)，P=0.08](见图6)。

图3 试验组与对照组左胫运动神经传导速度比较的Meta分析

图4 试验组与对照组右胫运动神经传导速度比较的Meta分析

图5 试验组与对照组左胫感觉神经传导速度比较的Meta分析

图6 试验组与对照组右胫感觉神经传导速度比较的Meta分析

2.3.3 不良反应

3项研究[13,15-16]报道了B族维生素穴位注射的不良反应，其中1项研究[13]报道两组病人均无皮肤过敏、发热、胃肠反应和休克等不良反应；1项研究[15]报道试验组1例病人因足三里穴位注射不能耐受脱落，对照组3例脱落，其余病人均无皮肤过敏、胃肠反应、发热、休克等不良反应；1项研究[16]报道治疗组因足三里穴位注射不能耐受脱落，其余病人均无不良反应。

2.3.4 中医证候积分

1项研究[10]报道了病人中医证候积分的改变情况，B族维生素穴位注射组治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B族维生素穴位注射组与其他对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 发表偏倚检验

基于病人的临床疗效绘制漏斗图。漏斗图显示不对称，说明将B族维生素穴位注射运用于DPN病人的临床疗效存在一定的发表偏倚(图7)。

图7 B族维生素穴位注射临床疗效漏斗图

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量及结果分析

纳入研究中只有1项研究[10]具体描述了随机方法，均未描述分配隐藏，可能造成选择性偏倚。没有研究描述盲法，可能造成实施偏倚和测量偏倚，且纳入研究主要为小样本研究，均未估算样本量，检验效能较低。

本研究纳入的8项研究结果显示:B族维生素穴位注射的临床疗效优于其他治疗方法。DPN在中医学中属于“血痹”“麻木”“痛证”“痿证”等范畴，大多医家认为是消渴日久，耗伤气阴，终至阴阳气血亏虚，血行瘀滞，脉络痹阻，血不荣筋则肢体麻木，脉络痹阻不通则痛[18]。因此，治疗该病宜活血通络，化瘀止痛。穴位注射将针刺的机械性刺激与药物的化学性刺激共同作用于穴位，使药效增强，随着药液在穴位停留时间增加，持续刺激穴位，有利于增强治疗效果[19]。所纳入研究注射穴位以足三里穴为主，足三里是一个能防治多种疾病，强身健体的重要穴位，传统中医认为足三里药物注射有调节机体免疫力，增强抗病能力，调理脾胃、补中益气、通络活络、疏风化湿、扶正祛邪的作用[20]。《素问痿论》提出了“治痿独取阳明”“阳明者五脏六腑之海，主润宗筋，主束骨而利机关”取阳明经足三里治疗本病，在穴位注射的过程中，发挥了B族维生素的药理作用，增强了疗效。

在中医传统穴位注射的基础上联合使用B族维生素对改善糖尿病周围神经病变症状及神经传导速度具有重要作用。维生素B1参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需的物质,维生素B1缺乏时，可出现感觉神经和运动神经均受影响的多发性周围神经炎，表现为感觉异常、神经痛、四肢无力及肌肉酸痛和萎缩等症状[21]。维生素B6的活化形式磷酸吡哆醛,可以减少内皮细胞受活化血小板损伤,抑制血小板凝集与血液凝固，减少血管内皮细胞形态上的改变,在一定程度上有利于减缓血管功能障碍引起的神经退行性改变[22]。维生素B12参与神经细胞周围髓鞘的合成与维持以及红细胞的合成。在体外实验中发现维生素B12在大脑皮层中通过抑制钙离子内流来降低谷氨酸诱导的神经毒性[23]。因此，应用B族维生素可抑制糖尿病周围神经病变产生的疼痛等症状且对神经具有保护作用[24]。

DPN病人临床表现多由气虚血瘀所致，穴位注射既有针刺效应，又有药理作用，通过针刺和药物的双重作用，可以促进肢体的血液循环，促使经络气血通畅，调理局部组织代谢，激发经络穴位[25]，达到补气活血通痹、通络止痛之功效，从而降低病人的中医证候积分，改善临床症状。穴位注射可以在对机体进行整体性、综合性、良性调整的前提下，克服药物的某些副反应，使药物的作用呈几何式的放大，在降低不良反应的同时更能发挥B族维生素的疗效[26]，且与其他治疗方式相比，穴位注射安全性更高。

3.2 临床研究的意义

穴位注射作为常用的中医护理技术之一，将针刺与药物注射联合，可将针刺的机械刺激、经穴开阖以及药物对机体局部作用有机地结合在一起[27]。系统评价证据显示：B族维生素穴位注射可提高DPN病人的临床疗效，改善神经传导速度，且无明显不良反应，不仅为指导临床开展DPN穴位注射技术提供了循证依据，而且为其他中医护理技术的研究提供了借鉴，其临床开展需在循证的基础上结合医护的经验以及病人的意愿。

3.3 局限性及展望

纳入研究的偏倚风险评估多为不清楚，文献的质量一般。B族维生素穴位注射治疗的疗效标准、疗程、剂量等不一致，存在一定的临床异质性，因此可能影响综合分析结果。以后应开展多中心，大样本的随机对照试验，严格估算样本量，正确使用随机方法、分配隐藏、盲法，提高随机对照试验的质量。规范穴位注射的诊断标准、疗效标准、详细干预措施，特别是对神经传导速度的测量，应尽可能规范所测量的神经，以减少混杂因素，确保临床研究结果的准确性和客观性。临床研究应注意观察不良反应，并做详细报告。

综上所述，B族维生素穴位注射具有较好的临床疗效，大部分研究对于神经传导的速度都有明显改善，但仍需进一步高质量的研究。由于纳入研究的方法学质量较低，本研究结论尚需更多高质量的随机对照试验予以论证。

[1] 陈灏珠,林果为.实用内科学[M].北京:人民卫生出版社,2011:1050.

[2] Maser RE，Steenkiste AR，Dorman JS，etal.Epidemiological correlates of diabetic neuropathy.Report from Pittsburgh epidemiology of diabetes complications study[J].Diabetes，1989，38(11):1456-1461.

[3] Vinik AI，Maser RE，Mitchell BD，etal.Diabetic autonomic neuropathy[J].Diabetes Care，2003，26:1553-1579.

[4] Boulton AJM，Malik RA，Arezzo JC，etal.Diabetic somatic neuropathies[J].Diabetes Care，2004，27:1458-1486.

[5] Centers for Disease Control and Prevention.National fact sheet，2011.Atlanta(GA):CDC，USHHS;2011.[EB/OL].[2017-07-25].http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs _2011.

[6] 曹生有，董元彬，张玉花.中药外洗治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J].新中医，2016，48(4)：81-83.

[7] 苏娟.丹红注射液穴位注射治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2015，24(28)：3107-3109.

[8] 张继荣，高强，于卫刚，等.维生素B6与糖尿病周围神经病变关系的研究进展[J].中国老年学杂志，2010，30(11):1609-1611.

[9] The Cochrane Collaboration.Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.0.(2011-03-01).[EB/OL].[2017-07-25].http://www.cochranehand-book.org.

[10] 杜凯.足三里穴位注射治疗糖尿病下肢神经病变的临床观察[D].青海：黑龙江中医药大学，2015.

[11] 王景，滕林，郭伟光.足三里穴位注射对糖尿病下肢血管神经病变患者神经传导速度的影响[J].中医药信息,2014,31(1):42-44.

[12] 李静，尹晓华，孔青.穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察及护理体会[J].求医问药，2012，10(11)：435-436.

[13] 王贤娴.维生素B1、B12足三里穴位注射治疗糖尿病周围神经病变临床体会[J].现代中医药，2011，31(3):45-46.

[14] 周秀丽.穴位注射治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效[J].临床合理用药，2010，3(24)：69-70.

[15] 单鸣，詹云，陈劲秋，等.维生素B12足三里穴位注射治疗糖尿病周围神经病变临床体会[J].中国中医急症，2009，18(11)：1883-1884.

[16] 詹云，单鸣，张其兰，等.足三里穴位注射维生素B12合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变[J].2009,26(4):38-39.

[17] 徐红梅，张强.穴位注射治疗糖尿病合并下肢周围神经病变[J].中华腹部疾病杂志,2004,4(8):587-588.

[18] 何清香，赵玲.中医外治法治疗糖尿病周围神经病变用药规律分析[J].辽宁中医药大学学报,2015，17(2)：133-135.

[19] 吴伦卉，刘永霞，唐晴，等.子午流注纳支法穴位注射对糖尿病周围神经病变病人的影响[J].护理研究,2015,29(9C):3418-2419.

[20] 郑义龙.弥可保足三里注射联合注射用丹参多酚酸盐治疗糖尿病周围神经病变50例疗效观察[J].中国医药指南，2014，12(11)：149-150.

[21] 赵立卫，张晓红，江丹，等.中药足浴联合维生素B1治疗糖尿病周围神经病变疗效观察及护理[J].临床合理用药,2011,4(11B):47-48.

[22] 张继荣，高强，于卫刚.老年糖尿病周围神经病变与维生素B6的关系[J].实用老年医学,2010,24(4)：291-293.

[23] Hung KL，Wang CC，Huang CY，etal.Cyanocobalamin，vitamin B12，depresses glutamate release through inhibition of voltage-dependent Ca2+influxin rat cerebrocortical nerve terminals(synaptosomes)[J].Eur J Pharmacol，2009，602(3):230-237.

[24] 徐铌，宋学军.B族维生素的镇痛和神经保护作用[J].中国疼痛医学杂志,2013,19(10)：609-613.

[25] 陈茜，马丽，李凯利.甲钴胺穴位注射合补气活血通痹汤治疗糖尿病周围神经病变[J]．中国实验方剂学杂志[J]．2013，19(4)：309-321．

[26] 赵桂英，王伟．穴位注射支气管哮喘的机理研究进展[J]．光明中医，2007，22(4)：60-61．

[27] 赵兴锋.穴位注射天麻素注射液辅助硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2016，25(5)：517-519.