前列地尔防治冠心病合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的系统评价

司 霞，田攀攀，杨佳丽，丁庆明，冯婉玉

(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary int-ervention，PCI)已成为治疗冠心病的重要手段，对比剂的使用随之日益普遍，对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)的发生率逐年升高，CIN已成为医院获得性急性肾衰竭的第3大原因[1]。研究结果表明，糖尿病是CIN发生的独立危险因素，糖尿病肾病患者行PCI术时CIN发生率高达50%，严重危害患者的生命安全[2-3]。临床上主要采用水化疗法预防CIN，但其对于冠心病合并糖尿病行PCI术治疗患者的效果有限。前列地尔注射液是以脂微球为药物载体的静脉制剂，主要成分为前列腺素E1。近年来，临床上常报道前列地尔治疗糖尿病慢性并发症有良好疗效，涉及糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等。但前列地尔的上述用法属于超说明书用药，存在争议。本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，对前列地尔防治冠心病合并糖尿病患者PCI术后CIN的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行系统评价，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外公开发表的RCT，语种限定为中英文。

1.1.2 研究对象：冠心病合并糖尿病、采用PCI治疗的患者，年龄、性别和种族不限。

1.1.3 干预措施：观察组在常规治疗基础上予以前列地尔注射液，用药剂量、疗程不限。对照组采用常规治疗，主要包括降血糖、调节血脂、抗血小板及水化等。

1.1.4 结局指标：(1)CIN发生率；(2)肾功能指标，包括血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、β2微球蛋白(beta 2-microspheres，β2-MG)和血清胱抑素C(cystatin C，Cys-C)等;(3)不良反应。

1.1.5 排除标准：不符合诊断标准的文献；联合其他药物防治CIN的文献；回顾性研究；数据资料无法提取或合并的文献。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库，检索时限为建库至2017年7月。以“前列地尔”“前列腺素E1”“糖尿病”“冠心病”“对比剂肾病”和“造影剂肾病”等为中文检索词，以“Alprostadil”“Prostaglandin E1”“Diabetes”“Coronary heart disease”和“Contrast-induced nephropathy”等为英文检索词，进行主题词检索和自由词检索。同时，手工检索所有纳入文献的参考文献及相关期刊。

1.3 资料提取和方法学质量评价

2名研究者按照纳入与排除标准筛选文献后，进行交叉核对。提取的资料包括文献的来源、时间、作者、患者的基本资料及结局指标和数据。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0评价纳入文献的方法学质量，包括：(1)随机序列的产生；(2)分配隐藏；(3)盲法的实施；(4)致盲结果评估；(5)不完全结局数据；(6)选择性结局报告；(7)其他偏倚。如果遇到分歧，通过讨论并征求第三方协助解决。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量采用RR、连续性变量采用MD，区间估计采用95%CI。采用χ2检验评价异质性，显著性水平设置为α=0.10。如果P>0.1，I2<50%，可认为各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；反正，则各研究间具有异质性，先分析异质性来源，如果无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，采用随机效应模型分析，如果存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不完整，不能进行Meta分析时，则进行描述性分析。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

初步检索出文献526篇，去重后剩余352篇；通过阅读题目、摘要或全文，根据纳入与排除标准，最终纳入13篇文献[4-16]，均为已发表的中文文献，共1 463例患者。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

13篇文献[4-16]均提及随机分组，并对患者的基线情况进行了报道，具有可比性，其中2篇文献[7，14]采用随机数字表法，其余文献均未描述具体的随机分组方法；1篇文献[15]描述了退出原因，其余文献均未报道盲法及实施方法、分配隐藏和失访退出情况。纳入文献的方法学质量评价结果见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CIN发生率：13篇文献[4-16]均报告了CIN发生率，共1 463例患者。异质性检验，I2=38%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者CIN发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.37，95%CI=0.29～0.48，P<0.000 01)，见图2。

2.3.2 Scr：(1)术后24 h Scr。4篇文献[10，12，15-16]报告了术后24 h的Scr水平，共478例患者。异质性检验，I2=60%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后24 h，观察组患者的Scr水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-7.44，95%CI=-13.90～-0.98，P=0.02)，见表2。(2)术后48 h Scr。3篇文献[9，12，15]报告了术后48 h的Scr水平，共336例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后48 h，观察组患者的Scr水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-17.59，95%CI=-22.37～-12.81，P<0.000 01)，见表2。(3)术后72 h Scr：11篇文献[4-8，10-14，16]报告了术后72 h的Scr水平，共1 234例患者。异质性检验，I2=86%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的Scr水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-14.42，95%CI=-18.34～-10.49，P<0.000 01)，见表2。

2.3.3 BUN：(1)术后24 h BUN。3篇文献[10，15-16]报告了术后24 h的BUN水平，共371例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后24 h，观察组患者的BUN水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.72，95%CI=-1.23～-0.20，P=0.006)，见表3。(2)术后48 h BUN。1篇文献[15]报告了术后48 h的Scr水平，共127例患者。术后48 h，观察组患者的平均BUN水平为(5.48±1.68)mmol/L，对照组为(6.86±1.67)mmol/L，两组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。(3)术后72 h BUN。9篇文献[5-8，10-11，13，16]报告了术后72 h的BUN水平，共1 011例患者。异质性检验，I2=83%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的BUN水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.92，95%CI=-2.41～-1.44，P<0.000 01)，见表3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①CIN发生率；②肾功能指标水平变化(包括Scr、BUN、GFR、β2-MG和Cys-C)；③不良反应

Note：①incidence of CIN；②changes of indices of renal function(including Scr，BUN，GFR，β2-MG and Cys-C)；③adverse drug reactions

图1 纳入文献的方法学质量评价结果Fig 1 Results of methodological quality evaluation of involved studies

2.3.4 GFR：(1)术后24 h GFR。4篇文献[10，12，15-16]报告了术后24 h的GFR水平，共478例患者。异质性检验，I2=28%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后24 h，观察组患者的GFR水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=6.64，95%CI=3.03～10.25，P=0.000 3)，见表4。(2)术后48 h GFR。2篇文献[12，15]报告了术后48 h的GFR水平，共234例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后48 h，观察组患者的GFR水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=16.71，95%CI=11.61～21.82，P<0.000 01)，见表4。(3)术后72 h BUN：7篇文献[4-6，10-12，16]报告了术后72 h的GFR水平，共693例患者。异质性检验，I2=52%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的BUN水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=10.39，95%CI=6.11～14.66，P<0.000 01)，见表4。

2.3.5 β2-MG：(1)3篇文献[12，14-15]报告了术后血β2-MG水平，提供的数据单位为“mg/L”。①术后24 h血β2-MG。2篇文献[12，15]报告了术后24 h的血β2-MG水平，共234例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后24 h，观察组患者的血β2-MG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.18，95%CI=-0.37～-0.00，P=0.05)，见表5。②术后48 h血β2-MG。2篇文献[12，15]报告了术后48 h的血β2-MG水平，共234例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后48 h，观察组患者的血β2-MG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.81，95%CI=-1.00～-0.61，P<0.000 01)，见表5。③术后72 h血β2-MG。3篇文献[12，14-15]报告了术后72 h的血β2-MG水平，共295例患者。异质性检验，I2=90%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的血β2-MG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.02，95%CI=-1.74～-0.31，P=0.005)，见表5。(2)3篇文献[7-8，13]报告了术后72 h的尿β2-MG水平，共486例患者，提供的数据单位为“μg/L”。异质性检验，I2=87%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的尿β2-MG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-60.94，95%CI=-81.00～-40.88，P<0.000 01)。

图2 两组患者CIN发生率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of incidence of CIN between two groups

时间文献数量/篇病例数观察组对照组异质性I2/%适用效应模型MD95%CIZP术后24h4[10，12，15⁃16]238240存在(P=006)60随机-744-1390～-098226002术后48h3[9，12，15]169167不存在(P=062)0固定-1759-2237～-1281722<000001术后72h11[4⁃8，10⁃14，16]615619存在(P<000001)86随机-1442-1834～-1049720<000001

表3 两组患者术后各时间段BUN水平比较的Meta分析Tab 3 Meta analysis on the comparison of content of BUN at different time periods between two groups

表4 两组患者术后各时间段GFR水平比较的Meta分析Tab 4 Meta analysis on the comparison of content of GFR at different time periods between two groups

2.3.6 Cys-C：(1)术后24 h Cys-C。2篇文献[12，15]报告了术后24 h的Cys-C水平，共234例患者。异质性检验，I2=82%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后24 h，观察组患者的Cys-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.27，95%CI=-0.52～-0.03，P=0.03)，见表6。(2)术后48 h Cys-C。2篇文献[12，15]报告了术后48 h的Cys-C水平，共234例患者。异质性检验，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后48 h，观察组患者的Cys-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.54，95%CI=-0.68～-0.41，P<0.000 01)，见表6。(3)术后72 h Cys-C。3篇文献[4，12，14]报告了术后72 h的Cys-C水平，共295例患者。异质性检验，I2=58%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，术后72 h，观察组患者的Cys-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.49，95%CI=-0.67～-0.31，P<0.000 01)，见表6。

表5 两组患者术后各时间段血β2-MG水平比较的Meta分析Tab 5 Meta analysis on the comparison of content of serum β2-MG at different time periods between two groups

表6 两组患者术后各时间段Cys-C水平比较的Meta分析Tab 6 Meta analysis on the comparison of content of Cys-C at different time periods between two groups

2.3.7 不良反应：(1)2篇文献[8，13]报告了再次行介入治疗情况，共293例患者。异质性检验，I2=24%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者再次行介入治疗率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.34，95%CI=0.16～0.72，P=0.005)，见表7。(2)4篇文献[5，8，10，13]报告了不良心脏事件发生情况，共459例患者；3篇文献[5，10，15]报告了出血情况，共293例患者。Meta分析结果显示，两组患者上述不良反应发生率的差异均无统计学意义，见表7。(3)孙小霞[10]研究结果显示，观察组患者的血液透析率明显低于对照组，住院时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。刘超[12]研究结果显示，观察组54例患者用药后，1例出现轻度静脉炎，2例出现注射部位轻度瘙痒。

表7 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析Tab 7 Meta analysis on the comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.4 发表偏倚评估

对13篇文献[4-16]的CIN发生率做倒漏斗图，结果显示，图形散点分布左右不对称，提示可能存在发表偏倚，见图3。这可能与研究的样本量较小及阴性结果难发表等因素有关。

图3 CIN发生率的倒漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of the incidence of CIN

3 讨论

CIN是指排除其他因素的使用对比剂后3 d内出现的Scr水平升高，与基线相比升高25%或绝对值升高>44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)[17]。轻者可无明显临床症状，为暂时性肾损害；重者可增加血液透析、心脏骤停等不良事件的发生概率，严重影响患者的生活质量和预后。目前，CIN的发病机制尚不明确，其发病主要原因可能是对比剂引起肾髓质缺血、缺氧，导致肾灌注不足，GFR降低，并产生大量自由基损伤肾小管上皮细胞，尚无有效的治疗方法[18]。前列地尔具有广泛的生物活性，能够舒张血管平滑肌，对肾脏血流的维持和重新分布具有重要作用，可以抑制血小板聚集、促进红细胞变形等，从而改善微循环。近年来，临床上应用前列地尔防治冠心病合并糖尿病患者PCI术后CIN，为CIN的防治提供了新的方法，但由于是超说明书用药，尚存在争议。

本研究通过Meta分析，对纳入的13篇文献中前列地尔防治冠心病合并糖尿病患者PCI术后CIN的效果及安全性进行了系统评价。结果显示，观察组患者的CIN发生率明显低于对照组；治疗后，观察组患者的Scr(术后24、48和72 h)、BUN(术后24和72 h)、血β2-MG(术后24、48和72 h)、尿β2-MG(术后72 h)和Cys-C(术后24、48和72 h)水平均明显低于对照组，GFR(术后24、48和72 h)水平明显高于对照组，上述差异均有统计学意义。安全性方面，前列地尔可以降低再次行介入治疗率，且治疗过程中未见严重不良反应，提示前列地尔治疗冠心病合并糖尿病患者PCT术后CIN安全、有效。

本系统评价的局限性在于纳入文献质量不高，在盲法、分配和隐藏方面存在未知风险。纳入的研究中，患者病情严重程度、年龄、对比剂类型、水化等常规治疗、前列地尔使用剂量及疗程等不尽相同，可能会对Meta分析结果造成影响。随访时间短，无法对前列地尔防治冠心病合并糖尿病患者PCI术后CIN的远期疗效进行评价。因此，本研究结果尚需要高质量、大样本的随机双盲对照试验加以验证。

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