地芪固本口服液对慢性丙型肝炎抗病毒治疗患者生活质量的影响Δ

杨丽宁，张文杰，要林青，李 静，张 鑫，王爱军，向 蓉，施有琴，吴玉琼

(1.甘肃省第二人民医院药剂科，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃省第二人民医院肝病科，甘肃 兰州 730000)

丙型病毒性肝炎主要经血液传播，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大[1-2]。聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林仍是目前我国慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的主要抗病毒治疗方案[3]，但在治疗过程中，几乎所有患者都有不同程度的不良反应，主要表现为贫血、头痛、失眠、食欲减退及白细胞计数降低等，严重者甚至发生抑郁症，严重影响患者的生活质量，使患者治疗依从性降低，导致抗病毒药剂量减少或疗程缩短，达不到抗病毒的目的[4-8]。地芪固本口服液(批准文号：甘药制字Z12002211，原名：固本养血口服液)是甘肃省第二人民医院(以下简称“我院”)根据多年临床经验方研制的院内制剂，前期研究结果表明，该药联合化疗可明显提高中晚期恶性肿瘤患者的生活质量[9]。本研究探讨了地芪固本口服液对CHC抗病毒治疗患者生活质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2013年8月—2015年7月我院收治的CHC患者189例作为研究对象。纳入标准：符合2004年《丙型肝炎防治指南》[1]诊断标准；年龄18～65岁；HCV RNA含量≥1×103copies/ml；处于肝功能代偿期；半年内未应用过干扰素治疗；血常规正常；患者及家属签署知情同意书。排除标准：合并其他类型病毒性肝炎或人类免疫缺陷病毒感染者；入组时丙氨酸氨基转移酶≥10倍正常值(0～40 U/L)上限和(或)总胆红素≥5倍正常值(2～21 μmol/L)上限者；伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道等严重原发病者；西医诊断为重型肝炎(含急性、亚急性及慢性重型肝炎)者；不能配合治疗者；长期酗酒、吸毒而未戒断者；正在参加其他药物的临床试验者。脱落标准：不愿意继续进行临床试验者；纳入后未按规定用药或无任何随访记录者；非规定范围内联合用药，影响有效性和安全性判断者。以随机数字表法分为观察组95例和对照组94例。观察组患者中，男性49例，女性46例；平均年龄(42.71±15.12)岁；平均体质量指数(25.34±8.62) kg/m2；肝硬化(代偿期)32例；平均CHC病程(11.66±6.74)年；平均白细胞计数(6.82±2.51)×109/L；平均血清HCV RNA含量(log值)(5.81±1.42)；HCV 1b型72例。对照组患者中，男性44例，女性50例；平均年龄(45.22±14.67)岁；平均体质量指数(23.93±7.81) kg/m2；肝硬化(代偿期)28例；平均CHC病程(10.25±7.28)年；平均白细胞计数(7.13±1.93)×109/L；平均血清HCV RNA含量(log值)(6.02±1.53)；HCV 1b型60例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均给予聚乙二醇干扰素α-2a注射液(规格：180 μg/0.5 ml)180 μg， 1周1次，皮下注射；口服利巴韦林片(规格：1片0.1 g)1日1 000 mg(体质量<75 kg)，或者1日1 200 mg(体质量>75 kg)，分3次服用。观察组患者加用地芪固本口服液(规格：250 ml/瓶)，1次50 ml，1日2次，口服。两组患者的疗程均为48周，治疗结束后随访24周。参考《丙型肝炎防治指南》[1]和《慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗专家共识》[2]对治疗过程中的不良反应进行处理。

1.3 观察指标与疗效评定标准

采用由Younossi等[3]于1999年设计的特异性量表——慢性肝炎问卷(chronic liver diease questionnaire，CLDQ)和简明健康调查表(the MOS item short from health survey，SF-36)[4,10]评估两组患者的生活质量。由5名肝病专家在治疗前，治疗第4、12、24、36及48周，治疗结束停药后12、24周，进行开放式问卷评分，测试时要求患者情绪稳定、积极合作。现场发放及回收问卷。CLDQ中共29个问题，评价生活质量的6个维度，包括腹部症状(abdominal symptoms，AS)、疲劳(fatigue，FA)、全身症状(systemic symptoms，SS)、活动(activity，AC)、情感职能(emotional function，EF)和焦虑(worry, WO)。由于肝移植尚未在我国获得很好的普及，故将问题中“能否获得供肝”改为“能否获得很好的治疗”[5]，每个条目有7种回答，对应1～7分，得分越低表明该项目涉及的生活质量越差，反之越高。SF-36有36个条目，评价生活质量的8个维度，包括生理功能(physical functioning，PF)、生理职能(role-physical，RP)、躯体疼痛(bodily pain，BP)、总体健康(general health，GH)、活力(vitality，VT)、社会功能(social functioning，SF)、情感职能(role-emotional，RE)及精神健康(mental health，MH)，每个条目0～100分，分值越高表明生活质量越高。治疗前评分为基线水平。

1.4 数据处理

(1)数据集：疗效指标的分析采用全分析集和符合方案集进行统计学分析。安全性指标分析均采用全分析集进行统计学分析。(2)脱落病例/缺失数据处理：对脱落病例要记录脱落的主要原因，对于随机化后至少接受1次治疗且至少有1次完整的疗效评价和安全性评价数据的均按照末次观测值结转进行处理。(3)违背方案数据的处理：存在可能影响试验结果的违背方案的患者数据，均予以剔除。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者CLDQ评分比较

(1)纵向结果：①对照组患者治疗期间的CLDQ各维度平均评分低于基线水平(第48周的AS、EF评分除外)和治疗结束后；治疗早期(24周之前)评分低于治疗后期(24周之后)，尤其是第12、24周的评分最低，与基线水平的差异有统计学意义(P<0.05)(AS评分除外)；治疗后期评分逐渐升高，治疗第48周的评分明显高于第12、24周，且基本恢复至基线水平，与基线水平比较的差异无统计学意义(P>0.05)。但AS评分明显高于基线水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；停药后各维度评分逐渐提高，均高于基线和治疗期间评分，尤其与治疗早期(24周之前)和治疗第48周比较，差异有统计学意义(P<0.05)(EF、AS评分除外)；治疗结束停药后12与24周评分的差异无统计学意义(P>0.05)。AS评分随着治疗的进行逐渐升高，治疗第48周、治疗结束停药后12、24周评分与基线水平[(5.20±1.77)分]比较，差异有统计学意义(P<0.05)。FA、AC和SS评分在治疗第4周明显下降，与基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。WO、FA评分在停药后12周明显升高，与基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。SS评分在停药后24周明显高于基线水平，差异有统计学意义(P<0.05)。②观察组患者各维度平均评分的变化趋势与对照组类似，不同的是，观察组患者的FA评分在治疗第48周、AC和EF评分在治疗结束停药后12周明显升高，与基线水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)横向结果：观察组患者CLDQ各维度平均评分在治疗期间及治疗结束停药后均高于对照组(治疗第4周的SS评分除外)，EF评分自治疗第4周起、AC和SS评分自治疗第12周起、FA评分自治疗第24周起、WO评分自治疗第48周起明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组患者各时间点AS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者CLDQ各维度平均评分随时间变化情况见图1。

A.FA评分；B.AC评分；C.EF评分；D.AS评分；E.SS评分；F.WO评分A.FA score；B.AC score；C.EF score；D.AS score；E.SS score；F.WO score图1 两组患者CLDQ各维度平均评分随时间变化情况Fig 1 Average scores of different dimensions of CLDQ in two groups changed with time

2.2 两组患者SF-36评分比较

(1)纵向结果：①对照组患者SF-36各维度平均评分在治疗期间低于基线水平，自治疗第4周开始明显下降(GH、SF和RE评分除外)，在治疗第12～24周降至最低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗第24周后逐渐升高，至治疗结束停药后48周时仍低于基线水平，尤其PF、VT和RP评分与基线水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；停药后24周各维度平均评分较治疗期间明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，与基线水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。②观察组患者各维度平均评分的变化趋势与对照组类似，不同的是，观察组患者治疗期间平均评分虽有下降，但与基线水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(BP、PF评分除外)；治疗第48周，各维度平均评分高于或接近基线水平，与基线水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，高于治疗第12周或24周的最低值，差异均有统计学意义(P<0.05)；停药后12周，各维度平均评分高于治疗期间，差异均有统计学意义(P<0.05)，但与基线水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(GH、VT评分除外)；停药后12周，GH、VT平均评分明显高于基线水平，差异有统计学意义(P<0.05)；停药后12与24周各维度平均评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)横向结果：观察组患者各时间点的SF-36各维度平均评分均高于对照组，GH、PF、VT和RP评分自治疗第4周起，MH评分自治疗第24周起，SF和RE评分自治疗第12周起明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组患者各时间点BP评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者SF-36各维度平均评分随时间变化情况见图2。

A.GH评分；B.MH评分；C.PF评分；D.BP评分；E.VT评分；F.SF评分；G.RP评分；H.RE评分A.GH score；B.MH score；C.PF score；D.BP score；E.VT score；F.SF score；G.RP score；H.RE score图2 两组患者SF-36各维度平均评分随时间变化情况Fig 2 Average scores of different dimensions of SF-36 in two groups changed with time

3 讨论

CHC在迁延不愈的发展过程中，患者的健康相关生活质量(health related quality of life，HRQOL)受到很大影响，抗病毒治疗过程中的发热、流感样症状、抑郁、疲劳、腹部症状及贫血等不良反应加重了HRQOL的下降，从而影响了抗病毒治疗的依从性和病毒学应答率。因此，HRQOL已被广泛用于评价慢性肝病发展史及临床疗效[6-8，11]。尤其在当今生物医学模式的趋势下，对CHC的治疗目标不仅限于传统的临床和生物学指标，更应包括HRQOL评估[12]。国内外的CHC相关指南也已明确将提高CHC患者的生活质量作为治疗目的之一[1，13]。

地芪固本口服液是根据“扶正培本、扶正祛邪”的中医理论研制而成，方中熟地、黄芪和党参以补气养血为主，辅以女贞子、枸杞、制首乌及炙山萸肉补肝益肾，茯苓、山药益气健脾，白芍养血敛阴，当归养血活血，大枣益气养血，诸药合用，共奏补血益气养阴、补肝益肾健脾之功，达到固本扶正的目的。本研究结果显示，CHC患者抗病毒治疗过程中的生活质量明显降低，低于基线水平，治疗早期较治疗后期低，治疗第12～24周达到最低水平，治疗结束停药后逐渐恢复或高于基线水平，与文献报道一致[7，14]。观察组患者CLDQ各维度平均评分在治疗期间及治疗结束停药后均高于对照组(治疗第4周SS评分除外)，EF评分自治疗第4周起、AC和SS评分自治疗第12周起、FA评分自治疗第24周起、WO评分自治疗第48周起明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者各时间点的SF-36维度平均评分均高于对照组，GH、PF、VT和RP评分自治疗第4周起，MH评分自治疗第24周起，SF和RE评分自治疗第12周起明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者在治疗后期恢复较快，治疗结束时已恢复至基线水平，在治疗结束停药后24周高于基线水平。表明以聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林方案为基础治疗时，采用地芪固本口服液进行干预性治疗，能够改善患者的生活质量，与其他研究结果相似[9，15]。

综上所述，地芪固本口服液可明显改善CHC患者抗病毒治疗过程中的生活质量(AS、BP除外)，但其对生活质量改善与病毒学应答率的相关性仍有待进一步研究。

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