老年脓毒症患者血浆降钙素原和乳酸浓度动态变化特征及其预后意义

王春梅， 唐伦先， 徐慧晖， 张晓明， 白建文

(1. 同济大学附属东方医院急诊内科,上海 200120； 2. 中国科学院上海巴斯德研究所，上海 200031)

脓毒症是机体对感染的异常反应导致的危及生命的脏器功能不全。在临床上，脓毒症表现为序贯器官衰竭评分(SOFA)评分升高至2分及以上，住院病死率超过10%。脓毒性休克为脓毒症的一个特殊亚型，表现为经过积极补液扩容仍需缩血管药物来维持平均压65mmHg以上或动脉血乳酸(lactate,Lac)高于2mmol/L，伴有严重的循环、细胞功能、代谢异常，其病死率可高于40%[1]。

随着社会老龄化，老年人免疫功能下降，老年脓毒症及脓毒性休克发病率逐年上升，且致残率、病死率及再入院率很高，对个人及家庭社会造成很大负担。因脓毒症早期缺乏特异性，脓毒症如何早期诊断及在发病早期提供脓毒症预后的警示指标是当今重症医学领域面临的重大课题。已有研究[2-3]证实，Lac、降钙素原(procalcitonin, PCT)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)在重症患者早期诊断及预后评估中具有临床意义，但老年脓毒症患者作为一个特殊的患者群体，仍缺乏特异性的早期诊断及预后指标。本研究分析老年脓毒症患者其动脉血Lac、PCT在老年脓毒症患者早期诊断及预后判断中的应用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采取前瞻性研究方法，收集2016年4月至2017年2月在同济大学附属东方医院住院的老年脓毒症患者共58例，所有患者均符合脓毒症3.0诊断标准[4]；年龄>65岁；非手术非外伤者；住院时间>24h。排除标准： 有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性肝肾功能不全、药物(如双胍类药物)引起的酸中毒、严重贫血及长期口服糖皮质激素的患者。所选肺炎对照均为社区获得性肺炎患者，均排除恶性肿瘤、免疫缺陷疾病及长期口服激素的患者。健康对照均为我院体检的健康者，均排除： 慢性肺部疾病史、既往3个月内罹患感染性疾病史。本研究符合医学伦理要求，经我院伦理委员会批准(审批号： 15411962300)和患者知情同意。

1.2 研究方法

所有入选脓毒症及脓毒性休克患者在进入医院后第1、3、7天进行血常规、肌酐、总胆红素、电解质、血气分析、Lac、PCT、CRP、D-二聚体(D-dimmer)、胸部CT等检查等；记录患者入院后第1、3、7天临床指标最差值和实验室指标计算格拉斯哥昏迷评分(GCS)、急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、SOFA评分、氧和指数(PaO2/FiO2)。计算Lac清除率(lactate clearance rate, LCR)： 如果患者入院后第1天动脉血Lac>2mmol/L，则计算第3天和第7天LCR。LCR计算公式(以第3天为例)，第3天LCR=(第1天动脉血Lac水平-第3天动脉血Lac水平)/第1天动脉血Lac水平×100%；分析PCT、动脉血Lac水平、LCR与预后的关系。从患者入组为研究起点，28d后患者痊愈出院/转普通病房治疗或死亡为研究终点，将患者分为存活组和死亡组。所有患者均依据《中国严重脓毒症/脓毒性休克指南(2014)》[5]治疗。

1.3 观察指标

4组老年患者性别、年龄比较无统计学差异(P>0.05)，分别比较4组患者入院后第1天PCT、CRP、Lac、APACHE II评分、SOFA评分的差异；比较脓毒症及脓毒性休克存活与死亡患者入院后第1、3、7天Lac、PCT、CRP、APACHE II、SOFA和LCR的差异。采用ROC曲线下面积(AUC)分析PCT、Lac、LCR预测老年严重脓毒症和脓毒性休克患者28d死亡的价值。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 患者一般资料统计

4组患者性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。入院后第1天，脓毒症患者、脓毒性休克与肺炎对照与健康对照相比，PCT、CRP、Lac、APACHE II、SOFA评分明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 普通脓毒症及脓毒性休克患者生存组与死亡组相关指标的比较

入院后第1、3、7天，普通脓毒症死亡组PCT水平在较存活组高，但两组之间仅第1天PCT水平差异有统计学意义(P=0.049)，表明脓毒症患者PCT增高预后越差，见表2。脓毒性休克死亡组患者PCT水平在入院后第1、3天较存活组低，在第7天较存活组高，但两组间仅第1天PCT水平差异有统计学意义(P=0.021)，表明脓毒性休克患者早期PCT低则预后差,见表3。普通脓毒症患者生存组第1、3、7天CRP和Lac水平较死亡组低，但差异无统计学意义(P>0.05)。脓毒性休克患者LCR越高，病死率越低，见图1。普通脓毒症死亡组APACHE II、SOFA评分在第1、3、7天均较存活组高，但两组间差异无统计学意义(P<0.05)。脓毒性休克死亡组APACHE II、SOFA评分在第1、3、7天均较存活组高，但仅在第7天死亡组与存活组间SOFA评分差异有统计学意义(P=0.045)。

2.3 PCT、动脉血Lac水平及LCR与预后

对于普通脓毒症患者，入院后第1天，PCT预测死亡的AUC为0.741，CRP、Lac对死亡预测的AUC分别为0.561、0.614，可见PCT评估预后均有较好敏感性及特异性。入院后第3、7天，LCR对预后评估的AUC为0.695、0.673。

对于脓毒性休克患者，PCT、CRP、Lac对脓毒性休克第1天死亡预测的AUC分别为0.817、0.592、0.579。入院后第3、7天，LCR对预后评估的AUC为0.903、0.733，可见Lac动态变化对评估预后有较好的敏感性和特异性。

表1 4组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data in 4 groups

与健康对照组相比，aP<0.05；bP<0.01；与肺炎对照组相比，cP<0.05；dP<0.01

表2 生存组与死亡组脓毒症患者各观测指标的比较Tab.2 The comparison of the observation indexes between survival group and death group in sepsis patients

与生存组比较，*P<0.05

表3 生存组与死亡组脓毒性休克患者各观测指标的比较Tab.3 The comparison of the observation indexes between survival group and death group in septic shock patients

与生存组比较，*P<0.05；与生存组比较，#P<0.05

图1 脓毒性休克第3天生存组与死亡组LCR比较Fig.1 The comparison of level of the lactate clearance between survival group and death group in septic shock patients on the third day注： *P=0.0065

3 讨 论

与其他常见老年疾病相比，目前对老年脓毒症的病理生理学知之甚少，缺乏系统的临床研究。老年患者免疫反应下降，且多合并肝肾等脏器功能不全，老年脓毒症呈现临床表现不典型、并发症多、容易延误诊治、短期及长期致死率高的特点。寻找老年脓毒症患者的早期诊断及预后指标，是现代急危重症领域的一个重要课题。本研究旨在通过动态监测血浆PCT和动脉血Lac浓度变化对老年脓毒症患者进行预后分析。PCT是降钙素的前体物质，无激素活性，正常情况下由甲状腺C细胞合成，健康成人血清不易检测到。血浆PCT水平在健康志愿者静脉注射内毒素后3h增加且早于CRP[6]，但当机体感染真菌、寄生虫及细菌时，甲状腺产生的PCT会明显增加，血浆PCT含量就明显升高[7]。在败血症期间，瀑布样释放的细胞因子导致许多组织和免疫细胞变得能够分泌血清中的PCT[8]，目前，PCT已常规作为脓毒症检测的生物标记物。Jekarl等[9]发现PCT诊断优势明显，诊断脓毒症及严重脓毒症/脓毒性休克敏感性分别为74.4%和93.7%，特异性分别为86.7%和75.2%，死亡组PCT水平高于生存组。高芸等[10]通过对78例急重症患者研究发现血清PCT、CRP早期即出现明显增高，APACHEⅡ评分低危组PCT、CRP下降较快，在第8天均出现不同程度的降低，或降低到正常水平，而高危组降低幅度缓慢，在第8天仍处于高值。结合本研究结果，与健康对照组及肺炎对照组相比，第1天普通脓毒症及脓毒性休克组血PCT均明显升高，且脓毒性休克组血PCT水平明显高于普通脓毒症组。进一步进行预后生存分析，发现普通脓毒症组第1、3、7天死亡组PCT均高于存活组，第1天普通脓毒症患者死亡组PCT明显高于存活组，表明普通脓毒症患者PCT越高死亡概率越大。普通脓毒症患者第1天PCT预测死亡的AUC是0.741，进一步揭示PCT是有效的脓毒症早期诊断及预测预后的生物学指标。与上面情况相反，脓毒性休克组第1天PCT死亡组较存活组低，第1天PCT是0.817，且差异有统计学意义，表明脓毒性休克患者PCT越低死亡概率越大。这可能是由于脓毒性休克组患者在疾病加重时抑制了PCT的表达。PCT是感染诊断的重要指标，但其疾病预后作用并没有得到广泛的认可。Chen等[11]通过对84例脓毒性休克患者研究，发现第7天血清PCT水平ROC曲线可显著预测28天死亡率，AUC为0.886，但通过多因素Logistic回归分析，血清PCT浓度与28d死亡率无相关性；第7天PCT<1.0μg/L患者的平均生存时间远高于PCT>1.0μg/L患者(28.0 dvs14.1 d，P<0.05)。Lam等[12]研究35例腹膜透析后腹腔感染的患者长期预后结果，发现CRP在第42天时评估总体预后显著优于PCT(CRP： AUC为0.712,95%CI为0.534～0.890;PCT： AUC为0.652,95%CI为0.448～0.855)；在Kaplan-Meier生存分析中，CRP升高(>3.0mg/mL)的患者与较差的长期生存(P=0.04)相关，但在第25、第50或第75百分位数处PCT升高未能提供预后价值。本研究结果提示，在PCT作为预后指标时需考虑患者的年龄和疾病分级状态。

脓毒性休克治疗早期，应尽可能提高LCR有利于改善脓毒性休克患者的预后。当脓毒症及脓毒性休克组织存在灌注不足，组织微循环障碍时组织细胞缺血缺氧、代谢紊乱，无氧酵解产物Lac浓度明显增高[13]。Standage等[14]的研究表明，相比其他生物学指标，Lac更能准确反应脓毒症及休克时微循环障碍，高Lac血症时间越长，预后越差，Lac清除越快，表明休克及时纠正，组织供氧改善。研究[15]表明，Lac>4mmol/L、LCR<20%与患者死亡密切相关。在本研究中，脓毒症及脓毒性休克组无论在第1、3天存活组与死亡组之间Lac无统计学差异，但脓毒性休克死亡组的LCR明显低于存活组，说明LCR降低，Lac严重堆积，容易引起微循环障碍，加重组织缺血和肝肾损伤，导致病情恶化，病死率增加。脓毒性休克组第3天LCR对预后判断的AUC为0.903，而第7天LCR对预后判断的AUC较第3天降低，进一步说明血Lac可以作为脓毒性休克早期诊断及预测预后的生物学指标。

本研究对老年普通脓毒症及脓毒性休克患者分别进行研究，发现血浆PCT及动脉血Lac浓度动态变化可以早期对脓毒症及脓毒性休克患者病情进行评估及预测预后；但由于本研究为单中心研究，入组患者人数偏少，且均为老年人，患者机体的基础状态存在差异。因此，本研究的发现还需进一步扩大临床样本量验证，进一步明确相关指标的预后价值。

[1] SINGER M, DEUTSCHMAN C S, SEYMOUR C W, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016,315(8): 801-810.

[2] PAN Y P, FANG Y P, XU Y H, et al. The Diagnostic Value of Procalcitonin Versus Other Biomarkers in Prediction of Bloodstream Infection[J]. Clin Lab, 2017,63(2): 277-285.

[3] SCHUETZ P, BIRKHAHN R, SHERWIN R, et al. Serial Procalcitonin Predicts Mortality in Severe Sepsis Patients: Results From the Multicenter Procalcitonin MOnitoring SEpsis (MOSES) Study[J]. Crit Care Med, 2017,45(4): 781-789.

[4] SINGER M, DEUTSCHMAN C S, SEYMOUR C W, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016,315(8): 801.

[5] 中华医学会重症医学分会.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)[J].中华内科杂志,2015,54(6): 557-581.

[6] DANDONA P, NIX D, WILSON M F, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1994,79(6): 1605-1608.

[7] CASTELLI G P, POGNANI C, MEISNER M, et al. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction[J]. Crit Care, 2004,8(4): R234-242.

[8] MONNERET G, PACHOT A, LAROCHE B, et al. Procalcitonin and calcitonin gene-related peptide decrease LPS-induced tnf production by human circulating blood cells[J]. Cytokine, 2000,12(6): 762-764.

[9] JEKARL D W, LEE S Y, LEE J, et al. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a prognostic marker for sepsis[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2013,75(4): 342-347.

[10] 高芸,吴萍,李莹杰,等.EICU重症患者血清PCT、CRP及PA的变化及临床意义[J].同济大学学报(医学版),2016,37(6): 78-81.

[11] CHEN W, LI L J, GU X Y, et al. [The predictor value of peripheral blood procalcitonin levels in the evaluation of prognosis of patients with septic shock][J]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2012,24(8): 470-473.

[12] LAM M F, LEUNG J C, LAM C W, et al. Procalcitonin fails to differentiate inflammatory status or predict long-term outcomes in peritoneal dialysis-associated peritonitis[J]. Perit Dial Int, 2008,28(4): 377-384.

[13] KIMMOUN A, NOVY E, AUCHET T, et al. Erratum to: Hemodynamic consequences of severe lactic acidosis in shock states: from bench to bedside[J]. Crit Care, 2017,21(1): 40.

[14] STANDAGE S W, WONG H R. Biomarkers for pediatric sepsis and septic shock[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2011,9(1): 71-79.

[15] LOKHANDWALA S, ANDERSEN L W, NAIR S, et al. Absolute lactate value vs relative reduction as a predictor of mortality in severe sepsis and septic shock[J]. J Crit Care, 2017,37(2): 179-184.