安慰剂在泌尿外科病人术后疼痛镇痛中的应用研究

刘 静 陈 静 李 映 朱 琳 徐 徐 陈文芳 张廷玲 达建萍 傅 点

（解放军南京总医院 南京大学医学院附属金陵医院泌尿外科，南京210002）

安慰剂效应(placebo effect)由Henry Beecher于1955年提出[1]，是指病人虽然获得无效的治疗，但实际上症状却得到舒缓的现象，用于这种无效的治疗的药物，即为安慰剂。安慰剂本身没有实质性生理或药理作用，使用不同的安慰剂针对同一症状治疗，可能产生相同的效果，故安慰剂效应又被称为“非特定效应”。在临床工作中，安慰剂通常用于临床药物实验的对照，同时在一些特定的情况下，也可用于治疗。术后疼痛是外科病人手术后最常见的并发症，疼痛的程度受手术、切口以及病人主观感受等许多因素影响，临床上医生常根据自己的经验及对手术的理解，对一部分术后疼痛的病人应用安慰剂进行治疗，效果不一，甚至有可能产生“反安慰剂效应”，令病人症状加重[2]。对于安慰剂在术后疼痛的应用，没有一个统一的规范，本研究立足于笔者工作的泌尿外科，根据病人疼痛评分，进行安慰剂应用的相关研究，旨在摸索安慰剂应用于术后疼痛治疗的条件和方法，从而进一步规范安慰剂在术后镇痛方面的应用，达到减少不必要的镇痛药物应用，使病人更大受益的目的。现将结果报告如下。

方 法

1. 一般资料

2014年2月至2016年6月于我科手术治疗后出现术后疼痛主诉并要求镇痛治疗的病人。入组标准：①年龄在16至75岁之间，能够正常交流配合的病人；②既往无疼痛相关性疾病病史；③术后有疼痛主诉，无明显术后认知功能障碍，能够配合完成疼痛评分者；④术后未应用镇痛泵等预防性镇痛治疗。研究共纳入病人675例，其中男516例，女159例，平均年龄52.7±12.5岁。

2.方法

本研究分为两个阶段，第一阶段为试验阶段，时间为2014年2月至2015年12月，将符合入组标准的病人以随机数字表法分为两组，A组为治疗组（镇痛剂组），给予帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理盐水溶解）肌注镇痛治疗；B组为对照组（安慰剂组），给予生理盐水2 ml肌注治疗。本阶段共入组病人528例，其中男411例，女117例，平均年龄53.2±13.6岁。第二阶段为验证阶段，根据第一阶段的数据结果，对不同疼痛评分的病人分别采用镇痛药物及安慰剂治疗。本阶段共入组病人147例，其中男105例，女42例，平均年龄50.9±11.9岁。

所有病人在给予治疗前均行采用数字评分法(numerical rating scale, NRS)进行疼痛评分，并分别于治疗后15 min、30 min及2 h复测疼痛评分，并询问病人疼痛症状改善情况。以疼痛评分下降，病人主观疼痛感减轻，无再次用药要求为疼痛缓解。所有两组病人如在第1次用药后4 h内要求重复用药治疗者，均应用帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理盐水溶解）肌注镇痛治疗。重复用药后镇痛效果欠佳要求继续用药病人，均予以阿片类药物镇痛治疗。

3.统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据统计，组间率比较采用卡方检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

第一阶段即试验阶段数据结果显示（见表1）：在初次疼痛主诉疼痛评分5分以下的病人，两组病人的用药缓解率差异无统计学意义；而疼痛评分7分以上的病人，A组缓解率较B组明显升高；尤其是8～9分的病人，应用安慰剂的B组病人疼痛几乎没有缓解（见图1）。

第一阶段入组的病人，共计有82名(15.53%,82/528)病人在4 h内要求再次给药治疗，重复给药时均予帕瑞昔布40 mg肌注，但缓解率与初次给药相比明显下降（见表2，图2）。

第二阶段即验证阶段，根据第一阶段的数据结果，疼痛评分5分以下的病人，予以安慰剂（生理盐水2 ml）镇痛，6分以上的病人应用帕瑞昔布40 mg镇痛，结果显示（见表3）：分别应用不同药物的病人与第一阶段相同情况病人相比，缓解率无统计学差异，第二阶段仅有17名(11.56%, 17/147)病人在4 h内要求再次给药治疗，均直接予以阿片类药物镇痛，相较于第一阶段，二次用药率明显下降(P ＜ 0.05)。同时，用药的总体有效率亦较第一阶段升高 (86.39% vs. 79.55%, P ＜ 0.05)。

讨 论

表1 第一阶段病人疼痛评分及缓解情况

表2 第一阶段重复用药病人疼痛评分及缓解情况

表3 第二阶段病人疼痛评分及缓解情况

图1 第一阶段两组病人用药2 h后缓解率

图2 相同疼痛评分初次用药和重复用药的2 h缓解率

术后疼痛是外科病人手术后最常见的并发症，对于术后疼痛的处理，可以采取主动预镇痛和被动镇痛的方法；被动镇痛是在病人有疼痛主诉后根据情况，应用药物进行镇痛治疗；临床上除了用镇痛药物之外，医生会根据自己对手术和病人情况的判断应用安慰剂进行治疗。有学者认为，安慰剂在某种意义上来说，只是一种欺骗手段，不符合医学伦理要求；但也有相关文献报道，认为安慰剂在某些情况下的应用，镇痛效果与常规镇痛药物相当[3～5]。目前，安慰剂的应用没有一个统一的标准来规范安慰剂的应用，缺乏足够的循证医学证据使安慰剂的应用无法得到广泛的认可。笔者在日常工作中观察发现，有相当一部分术后疼痛病人对安慰剂反应良好，本研究的目的即在于根据疼痛评分，制定科学的策略来更好的应用安慰剂或镇痛药物，使病人获益。

研究认为[6]，安慰剂的镇痛效果因研究的目的不同而变化。在镇痛药物的临床实验中，安慰剂作为对照组，病人在不确定其得到的是镇痛药物或安慰剂的情况下，安慰剂显示出的镇痛效果微乎其微；而在安慰剂镇痛机制的研究中，病人如被确切告知其得到的是镇痛药物，则安慰剂会表现出相当强度的镇痛作用[6]。本研究属于后者，我们在应用药物时，均明确告知病人，所应用的是有效的镇痛药物。我们第一阶段的研究结果显示，在疼痛评分较低的病人中，应用非甾体类镇痛药物帕瑞昔布与安慰剂生理盐水，二者镇痛效果未显示统计学差异。但随着疼痛评分的升高，安慰剂的镇痛效果明显减弱，用药后2 h的缓解率显著低于镇痛药物。这提示：安慰剂确实能够起到一定程度的镇痛作用。但我们同样考虑到一个可能，那就是病人的术后疼痛是否是真实的体验，对手术的恐惧或预判可能会加重或放大病人疼痛的主观感受。安慰剂对于这一类的疼痛治疗效果可能会更佳，而真正实际产生的病理性疼痛，镇痛药物的疗效显然比安慰剂要更优。同时，第一阶段的研究结果显示，对于疼痛程度较重的病人（疼痛评分＞ 8分），非甾体镇痛药物的镇痛效果显得不足或稍弱，可能需要强度更高的阿片类药物进行干预。

根据第一阶段研究结果，我们调整了治疗方案，对我们的研究进行进一步验证。对于疼痛评分在5分以下的病人应用安慰剂，而6分及以上的病人应用镇痛药物，结果显示，与第一阶段相同情况的病人相比，第二阶段病人的镇痛效果无明显差异，但总体有效率明显升高，且二次用药率显著下降。这证实我们在第一阶段研究得出的结果是可信的。

此外，我们还发现了一个现象，在第一阶段研究过程中，在疼痛评分相同的情况下，重复用药的病人，其2 h后的缓解率比初次用药的病人明显降低。这可能是因为反安慰剂效应(Nocebo effect)。有研究认为，积极预期可以降低反安慰剂效应，甚至诱发安慰剂效应[7]。我们在用药前告知病人，其得到的药物是一种行之有效的镇痛药物，这就能够给病人带来积极的预期，从而诱发安慰剂效应。而在病人的预期无法得到满足之后，再次用药时病人必然产生消极预期，而消极预期可能会抵消安慰剂的镇痛效应[8]，并且会诱发反安慰剂效应，具体表现为降低镇痛药物的镇痛作用。因此，在临床实际应用中，我们要尽量避免反安慰剂效应的发生，本研究的目的也就在于根据不同客观情况，恰当合理地选择药物，更好使病人得到有效治疗。

综上所述，我们可以得出以下结论：①安慰剂应用于泌尿外科术后疼痛的治疗是有效的；②对于疼痛评分＜ 5分的病人，我们建议可以应用安慰剂，其与非甾体类镇痛药物镇痛效果相当，并且理论上不会造成相关的药物副作用；③ 对于疼痛评分较高（＞ 6分）的病人，建议应用镇痛药物治疗，这部分病人大多无法通过安慰剂得到良好的镇痛效果，且对于疼痛评分6～7分的病人，可以应用非甾体类镇痛药物，而疼痛评分＞ 8分的剧烈疼痛者，可直接应用阿片类镇痛药物进行治疗；④合理选择有效药物治疗，不仅能够迅速有效减轻病人痛苦，同时还能够充分减少病人的消极预期，降低反安慰剂效应可能对病人造成的损害。总之，对于术后疼痛的病人，应该根据其疼痛评分，合理选择干预措施，以使病人更好获益。

[1]Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc,1955, 159: 1602 ～ 1606.

[2]魏华, 唐丹丹, 夏晓磊, 等. 疼痛背景下的反安慰剂效应:从发生机制到临床启示. 中国疼痛医学杂志,2015, 21:801 ～ 805.

[3]Ramalho KM, de Souza LM, Tortamano IP, et al. A randomized placebo-blind study of the effect of low power laser on pain caused by irreversible pulpitis.Lasers Med Sci, 2016, 31: 1899 ～ 1905.

[4]Benedetti F. Beecher as Clinical Investigator: Pain and the Placebo Effect. Perspect Biol Med, 2016, 59: 37 ～45.

[5]Vandenplas Y. Placebo Effect or Not: Yoga Therapy in Children With Functional Abdominal Pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 63: 451.

[6]刘风雨. 安慰剂的镇痛作用. 中国疼痛医学杂志,2007, 13(3):129.

[7]Jakovljevic M. The placebo-nocebo response: controversies and challenges from clinical and research persp-ective. Eur Neuropsychopharmacol, 2014, 24: 333 ～341.

[8]Benedetti F, Pollo A, Lopiano L, et al.Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic,motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci, 2003, 23:4315 ～ 432.