TRP通道在内脏痛中的研究进展*

孙武平 周 倩 肖礼祖△

（1 深圳大学医学部附属南山人民医院疼痛科，深圳市第六人民医院疼痛科，深圳518060；2 深圳市疼痛学重点实验室，深圳大学疼痛学研究所，深圳 518060）

瞬时受体电位离子通道蛋白 (transient receptor potential ion channel, TRP) 是存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一类非选择性阳离子通道蛋白。TRP通道是一个超家族，目前研究发现其有7个亚型。这些亚型分别发挥着不同的信号传导的作用，如保持离子平衡，调节胞内细胞器功能，调控多种感觉传输，如痛觉，温觉，味觉及视觉等。内脏痛是指伤害性刺激激活内脏器官痛感受器而产生的疼痛，以疼痛定位不明确、疼痛性质模糊为特点。然而目前它的机制仍不很清楚，近年来的研究发现TRP通道在内脏痛的产生、传导及整合中发挥着重要的作用，并能调节内脏痛的发生及发展。因此，TRP通道有可能成为内脏痛镇痛的新靶点。本文根据前人研究系统性的分析整理了TRP通道在内脏痛中的研究进展，展望了TRP通道在治疗内脏痛中的应用前景。

1.内脏痛

内脏感觉是内脏、体腔膜等处的感受以及投射到内脏、体腔膜等部位的感觉[1]。内脏感觉神经纤维比体表神经纤维少，一般处于无感觉状态，但有时会出现压迫感、胸闷等感觉，人们把这种模糊不清的，由胸、腹或盆腔等内脏脏器的伤害感受器受到伤害性刺激所产生的定位不清的疼痛称为内脏痛。一般认为脏器本身的活动及其病理状态，尤其是强刺激以及特殊的中枢兴奋均会导致内脏痛。

内脏感觉是由内脏感受器的传入冲动产生。内脏感受器可感受人体内环境的变化，按其刺激性质的不同分为机械性、温度性、化学性等类型[2]。内脏感受器的传入冲动一般不产生意识感觉，但传入冲动比较强烈时也可引起意识感觉。内脏传入冲动引起的意识感觉比较模糊、弥散而不易精确定位。投射部位模糊、定位不准确被认为是感觉中枢皮层化贫乏造成的。除肺和脾之外，内脏痛存在于所有的体内部位（也包括牙、眼、耳等）。这些部位和皮肤痛不同，对张力和压力很敏感，却通常对切割伤无反应（如脑膜、肠）[3]。

2.内脏痛的感觉传导通路

内脏刺激的初级传入神经纤维通过以下三条通路进入中枢神经系统[4]：①经迷走神经及其神经支；②沿着交感神经传出纤维通路（交感神经干和内脏神经枝，包括大、小、最小、胸及腰神经支）；③经骨盆神经（带有副交感神经传出）及其神经支。进入中枢神经系统的初级传入细胞体主要存在于结状神经节（迷走神经）及T2-L2和S1-5背根神经节（交感神经相关和骨盆神经相关），而迷走神经传入可能在痛觉反射感觉中起到作用。经证实内脏初级传入会进入脊髓并成树状广泛分枝（包括在背外侧束内），以及进入入口段上下的多个脊髓节段，从而形成广泛、弥漫性中枢神经系统激活。内脏痛反射信息通过传统的脊髓丘脑通路（对侧腹外侧四分部）及同侧和背侧脊髓通路传导在髓质、脑桥、中脑及丘脑层面经换元，最终在岛叶皮层、前扣带皮层及躯体感觉皮层进行加工。

内脏痛的脊髓传入途径比较分散，单个脏器的传入纤维可经多个节段的脊髓进入中枢，而同一条脊神经又可包含多个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确，且有固定的投射部位。内脏传入冲动混在交感和副交感神经中，传入冲动沿着这些神经从背根进入脊髓或沿脑神经进入脑干，引起相应的反射活动。内脏传入冲动进一步上行，经丘脑到达大脑皮层及边缘叶，再通过下丘脑等处，调节内脏的活动。

3. TRP通道超家族概述

（1）TRP通道的结构特点与活化机制

瞬时受体电位离子通道蛋白 (transient receptor potential ion channel protein, TRP) 是存在于细胞膜或胞内细胞器膜上的一类非选择性阳离子通道蛋白，这一家族的通道存在于整个动物界，并广泛分布于包括人类在内的哺乳动物细胞中。1969年William Pak在突变体果蝇视网膜光感受器上首次记录到与正常持续电位不同的短暂电位变化，并将其命名为瞬时受体电位(trp)突变[5]，1989年，Rubin等人最终克隆并测序出了完整的trp基因[6]。根据氨基酸序列的同源性，TRP超家族已有TRPV (vanilloid)，TRPA (ankyrin)，TRPC (canonical)，TRPM (melastatin)，TRPN (nompC)，TRPML (mucolipin)和 TRPP(polycystic) 7个亚家族。TRP通道含有6个跨膜结构域 (S1-S6)，且N末端和C末端均位于细胞内，S5与S6之间的孔型结构构成阳离子通道，主要通透钙离子，钠离子和镁离子。TRP通道可被生物体内外环境中的温度、机械力、渗透压、剪切力、伏波醇酯衍生物等多种理化刺激激活。

（2）TRP通道的主要功能

TRP通道在多种细胞中作为感受器参与跨细胞转运，保持离子平衡，调节胞内细胞器功能。重要的是，它还调控多种感觉传输，如痛觉，温觉，味觉，压力觉及视觉[7]。TRP超家族表达于初级感受器和疼痛感觉神经元，在疼痛发生过程中具有调节致痛物质的效应，可将伤害性刺激转化为动作电位激活躯体感觉的伤害感受器。TRPV4在肾脏表达最高，在心脏、肝脏、脑、睾丸等组织中也有较高程度表达。尽管该通道在感受神经元本身无表达，但是有研究发现它们在耳蜗、三叉神经节和Merkel细胞这些与机械感受相关的地方也有表达。在有低张刺激、脂质和适宜温度时，TRPV4通道也发生异源性表达。研究还发现相关的TRPV1通道也能被多种刺激激活，推测该通道可能为多种感受刺激的整合器，TRPV1在此通路上的作用还有待进一步的研究，也许机械刺激由经化学介质（可能为脂质）的方式调节TRPV1的开放。TRPA1被认为参与了内耳初级机械感受[8]；该通道也存在于少量的感受神经元，有可能也是机械感受部位（见表1）。

表1 TRP通道蛋白缺陷及其拮抗剂对内脏机械传入神经的影响

4. TRP通道作为疼痛的初级传感器

（1）感受机械刺激

Brierley等人证明了TRPA1在高阈值和低阈值的结肠传入支配的血管和粘膜组织中参与机械感受的传导[9,10]，尤其当TRPA1过表达时，机械传导功能增强，提示TRPA1在小鼠胸背根神经节和背根神经节神经元的机械传导中起直接作用。表一列出了在内脏感觉神经元中，TRP通道参与机械感受转导的证据，但结果还不太清晰，因为不同种类的纤维在不同的神经通路使用了不同的研究方法。但有一点可以肯定的是TRPA，TRPM和TRPV亚家族直接参与调节内脏的机械感受转导。其中TRPV4拮抗剂可以降低人体直肠内伤害感受器的机械敏感性[11]，但尚无临床试验的相关报道。其原因也许是由于TRPV4和其他TRP通道在非神经元的表达谱，它们只在上皮细胞，内皮细胞和一些与痛觉不相关的中枢神经系统中表达。

（2）感受温度刺激

TRP通道可以通过躯体感觉的伤害感受器将能量转换成动作电位。热敏感性TRP通道的C末端结构域负责对温度的感知，它还具有一个特定的可更换区域通过与配体结合感应温度刺激。6种不同的热敏感性TRP通道在感受温度刺激时作用不尽相同。例如，TRPM8可感受冷的感觉，TRPV1有助于感受热和炎症痛的感觉，TRPA1参与多种信号传导途径，如感觉转导、伤害感受、炎症反应和氧化应激。

（3）感受化学刺激

TRP通道还能感受危险性化学刺激，如在烟雾和有毒刺激时，在皮肤，粘膜和气道TRP通道能起到一定的预警机制。由于咳嗽反射是由迷走神经传入支配的呼吸道上皮细胞驱动[12]，空气环境中的许多刺激性物质由于其特殊结构可有效激活TRPA1通道，TRP通道在这些呼吸道传入中作用的研究有利于研发新的镇咳剂，因而成为研究热门[13]。

5. TRP通道在内脏感觉通路的表达

（1）传入纤维

TRP通 道 的 TRPV，TRPA，TRPC和TRPM亚家族已经被证明参与内脏痛的传入[14]。 与脊髓传入介导的疼痛一致，多数TRP通道与疼痛正相关。3/4的慢性内脏传入纤维表达TRPV1，并被辣椒素激活，表明TRPV1在内脏传入纤维主要表达，可能在内脏痛中起主导作用[15]。TRP通道的相同或不同亚家族成员在疼痛的传入神经元共表达。与温度感受系统一致，TRPA1 和TRPV1通道在内脏的痛觉的传入中共存，一起激活并调控疼痛传入。

（2）非神经细胞传播

感觉神经元是组织损伤的继发感受器，越来越多的证据显示非神经细胞在组织损伤时能释放各种介质，影响痛阈的改变和痛觉的感受。如巨噬细胞和小胶质细胞中表达的P2X受体在神经病理性疼痛的发生中起到相应的作用[16]。同样，敲除感觉神经元温度敏感性TRP通道受体的转基因小鼠，主要表型是效应丧失，提示热敏感通道与感觉神经元上的受体发生间接、一致的信号传递关系[17]。上皮细胞和免疫细胞中有TRP通道表达的报道越来越多，这符合TRP通道作为躯体环境感应先锋的角色。在大多数的情况下，这些细胞与感觉神经直接通讯。Birder等人[18]证实，TRPV1敲除的小鼠，尽管膀胱在形态学上正常，但在排尿反射和膀胱容量感知的脊髓信号传导上有缺陷。膀胱扩张能引发ATP释放，而TRPV1的缺失使扩张膀胱或低张肿胀的尿道上皮细胞所激发的ATP释放量减少。而且，用辣椒素刺激的体外培养的尿道上皮细胞能引发ATP的释放[19]，提示TRPV1的激活是引起ATP释放的充分且必要的因素。TRPV4通道还可以机械或化学敏感性的激活体外培养的尿道上皮细胞[20]和小鼠的食管内角质细胞中钙离子的内流和ATP的释放[21]。胃肠道的内分泌细胞也表达TRP通道[22],，它们都参与了内分泌调节，但是其机制仍不是很清楚。

6.与TRP通道相互作用参与内脏痛传输的其他分子

至今还没有发现特定分子靶点可实现对TRP通道感觉功能的直接调节，非常相似的通道也可以作为传感器作用于一系列其他受体。因此，G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR) 或细胞因子受体可以反式激活或打开邻近细胞膜上的TRP通道，为每个TRP通道提供具有更广泛功能的可能。究竟特定的TRP通道是如何调控特定细胞仍不清楚，但是可以肯定的是TRP通道在许多炎症介质的作用下产生疼痛，这可能是它们在调控内脏痛中的主要作用。

（1）与GPCR偶联

5-羟色胺 (5-HT) 可提高结肠中神经元的热敏感性，因此这些神经元可在正常体温下被激活[23]，但它对TRPV1敲除小鼠这些神经元的热敏感性无影响，然而5-HT受体和TRPV1通道相对如何分布尚未报道。有证据显示，PAR2与TRPV4在内脏感觉神经元有相互作用，这有助于内脏的超敏反应[24,25]。这些研究还发现TRPV4和PAR2在结肠感觉神经元共表达，而且PAR2激活肽敏化TRPV4的感应电流。PAR2激活肽还直接激活结肠的高阈值传入神经末梢，结肠内灌注PAR2激活肽增强腹部对伤害性结直肠扩张（colorectal distension, CRD）的收缩反应，这些现象在TRPV4敲除小鼠完全不存在[25]。这些研究结果表明PAR2与TRPV4在内脏神经元中相比于体感神经元而具有的协作关系。且通过腔内给予5-HT或组胺引起的结直肠扩张超敏反应可通过干扰TRPV4在脊髓水平的表达而显著抑制[26]。在豚鼠的食管感觉神经传入中，TRPA1通道有可能调解缓激肽B2受体诱导的机械性超敏反应[27]。

因此，似乎TRPV1、TRPV4和TRPA1通道和所有的炎性GPCR相互作用。与兴奋性作用相比，炎症介质如缓激肽和组胺在完整感觉神经元中通过其他信号传导途径抑制TRPM8的活性。G蛋白亚基Gα可与TRPM8通道结合，Gq-偶联受体的激活直接抑制离子通道活性[28]。TRPM8可能同时参与止痒和抗伤害行为，这也可能是TRPM8炎症期被抑制从而导致疼痛的活化和防御机制。虽然以TRP通道作为感受器存在于许多通路，单个的TRP通道敲除通常还保留了对GPCR激动剂的某些响应（除了PAR2在TRPV4敲除老鼠的作用），这表明还存在其他的TRP通道或是非TRP通路的平行机制。因此，TRP通道的各个通路之间存在相当大的差异（见图1）。

图1 内脏传入神经中TRP通道的可能激活机制

7.疼痛与感觉障碍

慢性疼痛和内脏不适的发生是对炎症损伤的应答反应，但缺乏病理特征的疼痛影响到高达10%人口，因此内脏疼痛的治疗及其相关的经济效益还存在很大缺口。至今，临床应用还没有有效的以TRP通道为靶标治疗慢性内脏痛的药物，尽管有些已经通过临床测试很有希望成为治疗内脏痛的靶标。心绞痛是最受关注的内脏痛，它一般是由心肌缺血引起的，因此严重的影响生命安全。心肌缺血造成局部组织的氢离子、活性氧、缓激肽和其他一些致痛因子的浓度升高，这些因子都可激动心脏伤害性感受的中枢传入[29]。目前还不清楚TRP通道对这些致痛因子的相应是如何直接调控的，但已明确TRP通道在心脏的伤害感受器有表达，脱敏它们可减弱其相应能力[30]。

食管疼痛与其它内脏器官诱发的疼痛有明显不同，因为其主要刺激是pH为1～2未稀释的胃酸，而在其他地方，pH值很少低于5或6。TRPV1通道的pH敏感性已成为食管痛传入研究的主要靶标，确实，迷走神经传入也是基于对TRPV1激活的响应而分类的[31]。TRPV1敲除小鼠不能引起食管内酸诱导的颈椎和胸椎中DRG神经元的活化，因为它是背角神经元的下游活化[32]，这表明TRPV1通道介导酸诱导食管疼痛。很明显，TRPV1通道在伤害性神经元中表达，在食管和膀胱上皮细胞，它们也表达在鳞状细胞[18,33]。在这两个位置，TRPV1通道可以作为转换器与其在神经元的作用大致相同。因为TRPV1在食管和膀胱上皮细胞的特殊分布，TRPV1已成为治疗食管疼痛[34]和膀胱过度活动症的靶标[35～37]。

在临床中，远端结肠和直肠的内脏性疼痛是肠易激综合征 (irritable bowel syndrome, IBS) 最常见的原因之一。而且肠道感觉神经元表达多种TRP通道已被证实。有研究数据表明，TRPA1、TRPV1、TRPV4和TRPM8最可能在同一神经元共存，并且能够在伤害性反应中协同作用。例如，在TRPA1基因敲除小鼠，辣椒素对结肠传入脱敏效果消失[9]，这表明TRPA1通道参与TRPV1介导的机械敏感性。此外，TRPM8激动剂icilin可减少辣椒素化学感受的直接响应并防止辣椒素诱导的机械感觉脱敏。Icilin也阻止TRPA1激动剂异硫氰酸烯丙酯 (AITC)的致敏[38]。因此，TRPM8通过耦合TRPV1和TRPA1通道来抑制其下游的化学感受和机械感受信号转导。这些发现可解释使用天然TRPM8受体激动剂，如薄荷，可以减轻肠道病症。这些激动剂到达肠道的浓度勉强达到TRPM8的阈值水平激活。

胰腺是内脏性疼痛的另一个来源，往往是疼痛剧烈且对药物抵抗。有研究表明，伤害感受器激活和慢性胰腺炎疼痛由神经生长因子介导，这反过来又上调TRPV1通道[39]。 TRPV1表达神经元可加剧多种刺激介导的实验性胰腺炎，但TRPV1敲除小鼠仍受影响，这表明这些神经元内有重叠机制[40]，其他的TRP通道也可能发挥重要作用。当急性胰腺炎转为慢性前TRPV1和TRPA1通道的拮抗剂可以改善炎症，但之后，这些TRP通道的拮抗作用是无效的[41]。TRPV4或TRPA1的缺失抑制胰腺炎疼痛行为的产生，TRPA1的缺失还可减轻胰腺炎[42]。所有这些研究结果表明至少三个的TRP通道以不同方式参与胰腺疼痛和炎症。

在TRP通道参与的内脏感觉功能中一大悬而未决的问题是在慢性内脏疼痛中TRP通道起到什么作用？通过在大鼠新生儿期使用瞬时有害刺激的研究方法发现，TRPV1在内脏痛产生和维持长久的内脏超敏中具有重要的作用[43]。在一种水回避应力诱发的慢性疼痛模型中TRPV1通道的表达水平上调，并且TRPV1的拮抗剂可以防止痛觉过敏的发展[44]。

8.研究展望

尽管TRP通道在内脏痛发病中的直接和间接作用已有报道。一些TRP通道作为临床治疗内脏痛的药物靶点已经基本确定。但TRP通道在内脏痛中介导的分子机制仍存在一些争议，其结论可能受到动物模型、种类、通路和传入纤维的亚型之间的作用的影响。因此，TRP通道在内脏痛，尤其在不同类型的内脏痛发病以及治疗中的作用研究还有待进一步深入。

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