某院消化内科病房40例药物性肝损伤综合分析

汪燕燕,孙旭群,夏泉,许杜娟

(安徽医科大学第一附属医院药剂科，安徽 合肥 230022)

药物性肝损伤是临床上较为常见的药源性疾病，消化内科是医院主要收治此类疾病的临床科室。现收集2011—2015年共40例药物性肝损伤的病例，并进行分析探讨，以了解药物性肝损伤的临床特点以及常见的可疑药物，有助于临床识别和防治药物性肝损伤的发生。

1 资料来源

收集2011年1月—2015年12月某三甲医院消化内科病房的药物性肝损伤病例。纳入标准：(1)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或直接胆红素(CB)≥2×正常值上限(ULN)；或血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBil)同时升高，且其中至少有1项≥2×ULN[1];(2)发病前有服用肝毒性药物。排除标准：存在病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸虫性肝病等其他非药物因素导致的肝病。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

2 方法

每例患者填写药品不良反应报告表，详细记录患者性别、年龄、可疑药品使用情况、药物性肝损伤发生及处理情况，并进行临床分型，将所有数据使用Excel软件进行统计分析。

临床分型[2]：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R[R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)]≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

3 结果

3.1 一般资料 共收集40例药物性肝损伤病例。其中男性22例(55.00%) ，女性18例(45.00%)，男∶女= 1.22∶1。年龄17～84岁，平均年龄为(53.28±16.31)岁，各年龄段例数及占比见表1。

表1 年龄构成情况

注：15岁以下的患者皆入住儿科病房，消化内科病房收治的患者皆在15岁及以上。

3.2 临床表现及分型 40例患者中有临床症状者23例(57.50%) ，多表现为眼黄尿黄、纳差乏力、皮肤瘙痒、腹胀等。依据肝脏生化学检查结果进行临床分析，肝细胞损伤型24例，胆汁淤积型3例，混合型2例，肝血管损伤型8例，肝脏生化学检查异常3例。临床分型见表2。

表2 临床分型

3.3 用药与肝损伤的发生时间 40例药物性肝损伤患者中，用药开始到肝损伤发生的时间在5～90 d的为33例(82.50%)，<5 d的为3例，>90 d的为4例。用药距离肝损伤的发生时间见表3。在40例药物性肝损伤患者中，从停药开始到肝损伤发生的时间≤15 d的为39例，只有1例肝血管损伤型超过30 d。从停药距离肝损伤的发生时间见表4。

表3 用药距离肝损伤发生时间的比较

表4 停药距离肝损伤发生时间的比较/例

3.4 可疑药物种类 本文中可疑药物药理分类参照《临床用药须知》(2015版)的药品分类方法。所有药物性肝损伤病例中，按药品类别统计，中草药15例，中成药10例，两者合计超过半数以上。其他依次为抗感染药物7例，免疫系统用药2例，消化系统用药2例，抗痛风药2例，心血管系统用药2例，内分泌系统用药1例。按具体药物统计，土三七导致药物性肝损伤病例最多，达8例，其次何首乌7例，吡嗪酰胺片4例，异烟肼片3例，利福平胶囊3例，养血清脑颗粒3例，别嘌醇片2例，可疑药品种类情况详见表5。

3.5 治疗与预后 40例药物性肝损伤患者中，所有患者都给予停药及对症治疗。32例肝功能得到好转或恢复正常，8例由土三七导致的肝小静脉闭塞症无法逆转，留下后遗症。

4 讨论

药物性肝损伤是指由于药物的应用导致的肝脏损伤，为临床上常见的药物不良反应之一，严重者可导致肝功能衰竭甚至死亡[3]。据最新数据统计，药物性肝损伤的发病率在欧美等发达国家为19.1/10万[4]，而我国尚缺乏确切的流行病数据。

表5 可疑药品种类情况

注：部分病例有一种以上“怀疑药品”，故按药品种类统计总例数大于实际病例数40例。

在本次收集的40份药物性肝损伤病例中，男性22例，女性只有18例，女性略少于男性，这与国外研究[5]的结果不符，他们认为女性对药物可表现出更高的易感性，女性发生药物性肝损伤的风险高于男性。考虑主要由于本研究样本量偏小，故不能代表整体人群情况。从发病年龄来看，>45岁的中老年患者共有28例，占所有发病人数的70%，故认为高龄可能是药物性肝损伤发生的重要因素，与国外研究一致[6]。

药物性肝损伤的诊断缺乏特异性，主要为排他性诊断，肝毒性药物的使用与肝损伤的发生时间对诊断有一定的帮助。根据因果关系评估量表(RUCAM)，从用药开始到肝损伤发生的时间在5～90 d，则提示药物性肝损伤加分项，若为<5 d或>90 d则为可疑加分项；从停药开始到肝损伤发生的时间≤15 d为可疑加分项，若肝损伤反应发生在用药前，或停药后>15 d(肝细胞损伤型)或>30 d(胆汁淤积型)，考虑肝损伤与药物无关，停止评分。在本研究的40例中，33例患者从用药开始到肝损伤发生的时间为5～90 d，7例患者为<5 d或>90 d。39例患者从停药开始到肝损伤发生的时间<15 d，只有1例肝血管损伤型>30 d，符合药物性肝损伤的诊断。从临床分型来看，本次病例中肝细胞损伤型最多24例，占比60%，其次为肝血管损伤型8例，占比20%，胆汁淤积型只有3例，占比7.5%。

在本次研究中，由中草药和中成药导致的药物性肝损伤共有25例，高达62.5%，其他依次为抗感染药物、免疫系统用药、消化系统用药、抗痛风药、心血管系统用药、内分泌系统用药。由于大多数药物都需要在肝脏进行代谢，故都有可能发生药物性肝损伤，只是存在发生率及严重程度的差异。据研究，全球已知共有1 100多种上市药物具有潜在肝毒性[7]。对乙酰氨基酚是欧美发达国家引起药物性肝损伤最主要的原因[8-9]。而国内报道中药导致药物性肝损伤位于首位[3],与本研究结果一致。本研究中有8例为土三七导致肝小静脉闭塞症。土三七又名菊三七，含有较高浓度的吡咯烷生物碱，可损伤肝小叶第三带的窦状隙内皮细胞及肝细胞损伤[10]，从而导致肝小静脉闭塞，出现类似肝硬化的表现。而中国民间常将“土三七”当成三七，用于保健，导致肝损事件不断发生，故公众的用药宣教工作尤为重要，作为临床药师应积极参与其中，纠正公众的不合理用药现象，降低一些药物不良反应的发生率。本研究中还有7例是由含何首乌成分的中药导致肝损伤。何首乌为蓼科植物，蒽醌类成分可能是引起肝损伤的主要原因。何首乌在《本草汇言》记载 “生用气寒，性敛，有毒；制熟气温，无毒”，认为经过炮制的制何首乌的肝毒性低于生何首乌，但与本研究的例数不完全相符，可能与何首乌的炮制工艺有一定关系。马致洁等[11]研究发现，何首乌经炮制可减毒，但炮制方法时间对何首乌成分及肝毒性均有影响。但目前《中国药典》中何首乌的加工过程参数未给出明确限定，还有待进一步研究。此外，本研究中共有4例为抗结核药导致的肝损伤，占比较高，因为抗结核药物主要在肝脏代谢，且部分患者可出现特异质反应。一项回顾性队列研究[12]显示，我国1996—2005年文献报道的抗结核药物导致肝损伤的发生率高达11.90%。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等发生药物性肝损伤的频率较高[13]。临床药师在实际工作中，应建议医师开展有效的预防措施以减少抗结核药导致的肝脏损伤。抗结核药物治疗期间应每月监测1次肝功能(高危患者前2个月每1～2周1次，以后每月1～2次)，高危患者还可给予预防性保肝治疗[13]。

大多数药物引起的肝损伤没有特异的解毒剂，首要治疗就是及时停用导致肝损伤的可疑药物，约95%患者可以痊愈，对于重型患者可考虑选用N-乙酰半胱氨酸[2]。N-乙酰半胱氨酸为还原型谷胱甘肽的前体，可清除氧自由基。本研究中，32例患者经过停药及保肝对症治疗好转出院，还有8例由土三七导致的肝小静脉闭塞症由于已出现病理改变，无法逆转，留下后遗症。

综上所述，我国临床治疗药物品种繁多，而公众合理用药知识又较为缺乏，导致临床药物性肝损伤事件时有发生。作为临床药师，应积极推动药物性肝损伤的防治工作。协助医师制定合理的药物治疗方案，避免药物滥用。针对患者及公众积极开展用药宣教，正确看待和合理使用药物。针对已发生的药物性肝损伤应积极上报，发挥预警作用。

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