1例华法林过度抗凝治疗的原因分析

韩晓娟，刘易慧，张静，赵莉

(1.中日友好医院药学部,北京 100029；2.郑州大学附属郑州中心医院药学部,河南 郑州 450000)

华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用，虽然新型口服抗凝药物在抗凝治疗中的地位不断上升，但由于具有疗效确切、价格低廉、用药经验丰富等优点，华法林仍是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物[1]。华法林抗凝效应通过国际标准化比值(INR)进行监测，在抗凝治疗过程中，部分患者会发生过度抗凝，甚至是华法林抗凝强度稳定数月的患者。发生过度抗凝患者，不仅出血风险增加、用药依从性降低，还容易发生华法林肾病等并发症[2]，不利于抗凝治疗的继续进行。本研究通过回顾1例使用华法林过程中出现过度抗凝患者的病例资料，旨在分析该患者发生过度抗凝的原因，并以此寻找发生过度抗凝的高危人群，及早进行重点监护及干预，减少过度抗凝的发生。

1 临床资料

患者，女，79岁，主因“间断胸闷、心悸6年，双下肢水肿2月”于2016年6月8日入院。2010年3月无明显诱因曾出现阵发性胸闷、心悸，1～2 min后可自行缓解，心电图示：阵发性心房颤动，予富马酸比索洛尔片5 mg每天1次控制心率治疗至今。2个月前出现双足水肿，近1月水肿进行性加重，膝关节以下均呈中度凹陷性水肿，伴活动后胸闷、乏力，外院就诊予托拉塞米片20 mg每天1次利尿治疗后好转。既往史：高脂血症2年，肝功能异常1年，高尿酸血症3个月，予阿托伐他汀钙片10 mg每晚1次、苯溴马隆片50 mg每天1次治疗，血脂及尿酸水平控制尚可，肝功能异常未予治疗。入院诊断：(1)急性心力衰竭，心脏扩大，心功能Ⅲ级；(2)心律失常，永久性心房颤动；(3)高尿酸血症；(4)高脂血症；(5)肝功能不全。

2 治疗经过

(1)入院第1天：予托拉塞米片20 mg每天2次利尿，余治疗方案同入院前；(2)入院第2天：第1天晚出现发热(T 37.1 ℃)，辅助检查：中性粒细胞占0.834，总胆红素 31.95 μmol·L-1，直接胆红素 17.63 μmol·L-1，考虑可能合并感染，加用0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢尼西钠1 g每天1次静脉滴注；(3)入院第4天：从洗手间出来时不慎跌倒，伴心慌、胸闷，查体：心率 105次/分钟，氧饱和度 83%，予吸氧及卧床休息后，症状缓解，心率降至70～85次/分钟，氧饱和度升至97%～99%，急查凝血功能D-二聚体 7.30 mg·L-1，不除外肺栓塞，加用达肝素钠注射液5 000 IU每天2次皮下注射；(4)入院第5天：吃晚饭时自行摘除鼻导管，饭后咯鲜血1次；(5)入院第6天：肺动脉CTA：未见明显肺栓塞迹象；但结合患者跌倒后出现低氧血症及D-二聚体升高，考虑肺亚段性栓塞可能性大，继续抗凝治疗；(6)入院第9天：加用华法林片3 mg每晚1次；(7)入院第13天，INR 1.71(第1天为1.47)，调整华法林给药方案为4.5 mg隔日1次与3 mg隔日1次交替服用；(8)入院第15天，INR 7.19(7∶00)，停用华法林、达肝素钠及注射用头孢尼西钠，予维生素K1注射液5 mg肌肉注射，22∶00牙签剔牙后出现口腔出血(约20 mL)，予0.9%氯化钠注射液20 mL+凝血酶冻干粉1 000 IU含服，急查INR为8.51(22∶30)；(9)入院第16天，INR 5.82(7∶00)，予维生素K1注射液5 mg肌肉注射，14∶30复查INR为4.25；(10)入院第17天：INR 1.69，加用达比加群酯110 mg每天2次抗凝治疗，华法林基因检测回报：CYP2C9*1/*1野生型，VKORC1 AA突变纯合型，推荐剂量为每周17 mg。

3 讨论

3.1 遗传因素 达到同一INR水平，白种人和中国人华法林的服药剂量明显不同[1]，主要遗传因素包括药物基因多态性[3]、先天性抵抗[4]、凝血因子的基因突变[1]。国内外均有大量研究发现[5]，编码CYP2C9和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少。该患者CYP2C9为*1/*1，属于正常代谢型，VKORC1 AA突变纯合型，与GG、GA基因型相比，对华法林最敏感，应降低给药剂量。

3.2 环境因素 华法林的药代动力学受药物、饮食、各种疾病状态等环境因素的影响，故服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时均应加强INR监测。

3.2.1 药物 对患者发生过度抗凝治疗之前所用药物进行系统的文献检索，合用的苯溴马隆片、注射用头孢尼西钠、阿托伐他汀钙片可能对华法林抗凝作用有一定影响，而托拉塞米片、富马酸比索洛尔片、盐酸氨溴索片无相关报道。(1)苯溴马隆片。华法林S型异构体主要由CYP2C9代谢失活，R型主要经CYP3A4、CYP2C19等代谢。苯溴马隆主要通过CYP2C9代谢，与华法林合用时，可使华法林S型异构体体内清除率降低，进而增强其抗凝作用，导致INR升高[6]。Shimodaira等[7]的研究表明，对于长期合用华法林、苯溴马隆的患者，停用苯溴马隆后凝血因子Ⅱ活性显著上升，血浆内华法林浓度显著下降，恢复服用苯溴马隆后上述指标恢复为停药前水平，证实了苯溴马隆可显著增强华法林的抗凝作用。Takahashi等[8]的研究报道，若要达到相同的INR，合用华法林、苯溴马隆的患者比单用华法林的患者华法林剂量减少36%。(2)注射用头孢尼西钠。维生素K有K1、K2、K3、K4四种形式，对于凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的激活是必要的。其中，K1、K2是天然存在的，即从绿色植物中提取的维生素K1和肠道细菌(如大肠杆菌)合成的维生素K2，而K3和K4是通过人工合成的。肠道细菌合成的维生素K2约占人体维生素K摄入来源的50%～60%，部分抗生素可抑制相关细菌生长，降低人体维生素K的水平[9-10]。注射用头孢尼西钠为第二代广谱、长效头孢菌素类抗菌药物，抗菌谱覆盖大肠杆菌等肠道细菌，故可通过灭活肠道细菌而降低体内维生素K的水平，进而增强华法林的抗凝作用。(3)阿托伐他汀钙片。阿托伐他汀为他汀类调脂药，主要通过CYP3A4代谢[11]，而华法林R型异构体亦通过CYP3A4代谢，两药合用可能因竞争同一代谢酶而使华法林的抗凝作用增强，但考虑到两药竞争的代谢酶并非华法林主要代谢酶CYP2C9，故阿托伐他汀钙对华法林抗凝作用的具体影响还有待于临床进一步的观察与研究。

3.2.2 饮食 食物中摄取的维生素K1约占人体维生素K摄入来源的40%～50%，绿叶蔬菜含量最高，其次是奶制品及肉类，水果及谷类含量较低。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者INR的主要影响因素之一，研究发现[12]，维生素K摄入量每增加100 μg，INR下降约0.2。患者入院后第4天从洗手间出来时不慎跌倒，之后出现持续性低氧血症，心情抑郁，影响了正常饮食，追问患者近2个月饮食情况，自述蔬菜摄入量较前明显减少，结合患者入院第6天接受华法林抗凝治疗前INR值为1.47，处于正常值上限，明显高于一般患者接受抗凝治疗前水平，证实了患者近日可能存在维生素K摄入不足的推测。

3.2.3 各种疾病状态 可能影响华法林作用的疾病包括：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、心力衰竭、化疗、发热和甲状腺功能亢进等，最重要的是肝功能异常。该患者有多种基础疾病，经分析，与该患者发生过度抗凝可能相关的疾病为肝功能异常、心力衰竭。(1)肝功能异常：影响血液凝固的绝大多数凝血因子是在肝脏内合成，且这些凝血因子在血液中的水平也是由肝脏调节的，合并肝功能损害的患者，凝血因子的合成和成熟都会出现障碍，从而影响人体的凝血功能；华法林几乎全部通过肝脏P450酶代谢，肝功能异常时可能引起肝药酶合成障碍，影响华法林的代谢，导致华法林消除半衰期延长，华法林抗凝作用增强[13]；(2)心力衰竭：Penning-van等[14]综述了导致过度抗凝作用的医源性原因，除肝功能异常外，与INR≥6.0显著相关的疾病还包括心力衰竭，其中急性心力衰竭相对危险度(RR)值为3.0，慢性心力衰竭RR值为1.6。该患者有肝功能异常病史，住院期间多次肝功能检查均提示直接胆红素水平高于正常值上限2倍，且患者此次住院原因为急性心力衰竭，肝功能异常、合并心力衰竭两种疾病状态可能致使患者更容易发生过度抗凝。

3.3 其他 患者服用华法林抗凝前凝血功能检查示INR基础值为1.47，华法林3 mg每天1次，服药3 d后复查INR为1.71，INR上升幅度尚可，此时调整华法林服药方案为4.5 mg口服隔日一次与3 mg口服隔日一次交替服用欠妥当，容易因华法林服药剂量偏大而发生过度抗凝。

综上所述，该患者华法林过度抗凝受多种因素的影响，VKORC1 AA型时，合并使用苯溴马隆、注射用头孢尼西钠，近期食欲差导致维生素K摄入量减少，合并肝功能异常、心力衰竭都有可能综合影响华法林的抗凝效果。针对合并多种容易导致华法林过度抗凝危险因素的老年患者，使用华法林时应当谨慎，建议从小剂量起始，逐渐增加剂量。临床药师应从遗传因素、环境因素等多角度出发，综合筛查发生过度抗凝的高危人群，及时给医生提出建议，减少过度抗凝的发生。

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