蒙特卡洛模拟评价鞘内注射万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌颅内感染的给药方案

刘晓蓉，崔容海，张李华

(四川大学华西医院药剂科,四川 成都 610041)

开颅术后并发脑膜炎感染(PCM)是影响神经外科手术治疗患者预后的严重并发症之一[1]，而手术后颅内感染的细菌流行病学研究结果表明，颅内感染的致病菌以凝固酶阴性葡萄球菌与金黄色葡萄球菌为主[2]，特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，其对青霉素类抗生素基本耐药[3]。美国食品药品监督管理局于1958年批准万古霉素用于临床，迄今为止其仍是MRSA治疗的首选药物[4]。随着人工创造随机事件或“实验”的分析方法——蒙特卡洛模拟(MCS)的建立，近几年来它逐渐进入医药学研究领域用于模拟抗菌药物的药动学/药效学(PK/PD)模型以优化临床给药方案[5]。此方法主要通过计算机的成千上万次模拟运行，从而获得较准确的指定目标的发生概率，为临床决策提供参考，可有效规避临床中存在的样本量少、主观干扰大等现实问题。本文以此方法评价万古霉素鞘内注射治疗成人开颅术后MRSA颅内感染的给药方案，为临床合理用药提供客观参考依据。

1 资料与方法

1.1 万古霉素对MRSA的最低抑菌浓度(MIC)分布 万古霉素对MRSA的MIC分布数据来源于文献中已发表的成都地区2013—2014年MRSA的临床分布与耐药性监测报告资料[6]，共检出总菌株数88株，其中当MIC为0.03～0.05 mg·L-1时共检出菌株数55株，其分布频率为63.95%，按照离散均匀分布计算万古霉素对MRSA的MIC值分别为0.03、0.06、0.12、0.25和0.50 mg·L-1时的分布频率[7]，经计算各个MIC值时的分布频率数据见表1所示。

1.2 给药方案 目前临床尚无鞘内应用万古霉素剂量的统一标准。参考中国食品药品监督管理局批准的药品说明书(商品名：稳可信，礼来苏州制药有限公司)以及相关文献[8-9]报道，确定7种万古霉素鞘内注射的每日给药剂量方案，分别为2.5、5、10、15、20、25、30 mg·d-1。

1.3 PK/PD模型 以万古霉素在开颅术后脑膜炎感染患者体内的群体药代动力学参数与万古霉素对MRSA的MIC值作为药效学参数资料建立PK/PD模型，因万古霉素是一种长抗生素后效应(PAE)的时间-浓度依赖性抗菌药物，其抑菌效应随着药物浓度的增高而增大，其脑脊液中的PK/PD参数可以表示为[10]：AUICCSF=AUCCSF/MIC，计算公式为：AUC24 h(CSF)= Dose24/CLCSF，AUC24 h(CSF)/MIC=Dose24/CLCSF/MIC。其中，AUC24 h(CSF)为脑脊液中24 h的药-时曲线下面积(mg·h-1·L-1)；Dose24为24 h的鞘内注射给药剂量(mg)；MIC为最低抑菌浓度(mg·L-1)；CLCSF为万古霉素在脑脊液中的清除率(L·h-1)，根据Lin等[11]在国外已发表的关于万古霉素在中国成人开颅术后脑膜炎感染患者人群中的群体药动学研究结果可知，万古霉素在脑脊液中的清除率CLCSF为(0.018 0±0.001 4) L·h-1。

表1 万古霉素对MRSA的MIC值分布频率

1.4 蒙特卡洛模拟 将PK/PD模型中的“AUIC(CSF)”作为研究靶指数，对“1.2”项中所设定的不同给药剂量方案进行蒙特卡洛模拟，得到PK/PD指数特定目标的获得概率，即达标概率(PTA)或菌株群体对某一特定目标的期望概率，即累积反应分数(CFR)，CFR的计算公式为：

其中，i为MRSA的各MIC值从低到高的分类；PTAi为相对应的各个MIC值在该给药剂量方案下的达标概率；Fi为相对应的各个MIC分布频率。

对各个给药剂量方案下的PTA或冠脉血流储备(CFR)大小进行比较与评价，当PTA值最高时的给药方案为最佳选择，或者因MIC值不确定而需采取经验性治疗时，则可参考MRSA对靶值的CFR值，当CFR≥90%的治疗方案可能是最佳方案。采用专门进行蒙特卡洛模拟的“水晶球”仿真软件(Crystal Ball，Ver 11.1.1.3.00)对不同MIC值下的各给药剂量方案进行蒙特卡洛模拟。依据相关文献[12]，本研究对鞘内注射万古霉素治疗成人开颅术后MRSA颅内感染可获得满意疗效的药效学目标设定为：AUIC(CSF)≥400。假定药代动力学参数服从对数正态分布，MIC服从自定义分布，置信区间为95%，设置5 000例次的模拟次数，获得患者在不同给药剂量方案下的PTA与CFR。

2 结果

2.1 蒙特卡洛模型模拟 经蒙特卡洛模拟，鞘内注射不同给药剂量的万古霉素治疗成人开颅术后MRSA颅内感染对MRSA菌株的PTA和CFR值见表2与图1所示。

图1 鞘内注射不同给药剂量万古霉素对MRSA的达标概率

2.2 万古霉素给药方案优化案例分析 四川大学华西医院神经外科某男性患者，64岁，因神经胶质瘤行开颅手术，术后4 d患者出现发热、头痛等临床症状，脑脊液生化及头颅CT提示开颅术后并发脑膜炎感染表现，临床医师采取经验性给予0.5 g万古霉素加入250 mL 0.9%生理盐水、,每8 h静脉滴注1次治疗，同时予降颅内压、营养支持及对症等治疗。治疗7 d后患者开始有所好转，但脑脊液生化提示炎症尚未消失，同时其脑脊液及外周血细菌培养均检出MRSA，考虑万古霉素的血脑屏障穿透率低，临床药师经蒙特卡洛模拟得出当鞘内注射10 mg·d-1时其CFR>90%，故建议临床医师可同时给予10 mg万古霉素加入5 mL 0.9%生理盐水后进行缓慢鞘内注射治疗，每天1次，医师采纳。治疗15 d后患者体温、脑脊液生化、常规指标恢复正常，脑脊液细菌培养及血培养均阴性，头部CT示炎症反应消失。

3 讨论

颅内感染作为神经外科临床中常见的并发症，多数是由开颅手术创伤、术后脑脊液漏、开放性损伤、血脑屏障遭受破坏、连续手术等导致。而万古霉素作为一种糖肽类抗生素，目前临床上主要用于耐药革兰阳性球菌及其他耐药凝固酶阴性葡萄球菌所致菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎(如开颅术后并发脑膜炎)及医院获得性肺炎等复杂感染[13]。尽管国内众多专家就万古霉素的用药指南近年来已达成共识[14]，但目前临床尚无鞘内应用万古霉素剂量的统一标准[8]，本研究采用蒙特卡洛模拟对万古霉素在中国成人开颅术后MRSA颅内感染患者人群中鞘内注射给药剂量方案的评价进了深入研究。PTA结果显示，万古霉素在鞘内注射给药方式下，当MIC分别为≤0.25、0.05、1、2 mg·L-1时，分别予2.5、5、10、20 mg·d-1即可达到满意的抗菌活性(PTA=100%)，提示大多数成人开颅术后MRSA颅内感染的患者鞘内注射万古霉素10 mg·d-1时均可达到满意的治疗效果。鞘内注射10 mg·d-1的给药剂量方案，其CFR>90%，鉴于万古霉素肾损害等不良反应的发生风险随其给药剂量的增加而大大提高，因此当没有细菌培养药敏结果及MIC值不确定，需采取经验性鞘内注射万古霉素治疗时，可考虑10 mg·d-1的给药剂量方案，该结果与目前临床鞘内应用万古霉素一般用量10～20 mg·d-1相近[8]。

表2 鞘内注射不同给药剂量万古霉素对MRSA的PTA和CFR

临床药师将本次蒙特卡洛模拟结果应用于1例神经外科术后颅内感染患者的药学监护中，在经验性给予万古霉素静脉滴注治疗7 d后，患者有所好转，但脑脊液生化提示炎症尚未消失，同时脑脊液及外周血细菌培养均检出MRSA，提示虽然万古霉素首选用于治疗该MRSA感染患者，但因其血脑屏障穿透率低(在脑膜没有炎症时其脑脊液穿透率仅为14%～18%，而在有炎症时其脑脊液穿透率也仅为29%～48%)[15]，且当持续静脉输注给药时，通常需要与其他抗菌药物联合应用[16]，而与静脉输注给药相比，鞘内注射万古霉素因能使其不经血脑屏障直接进入蛛网膜下腔，使脑脊液中药物达到有效浓度，从而尽可能快地缩短病程，提高其治疗MRSA颅内感染的有效性[17]，因此临床药师建议医师采用鞘内注射给药方式，本次蒙特卡洛模拟的10 mg·d-1经验性鞘内注射给药剂量方案低于张文斗等[18]报道的25 mg·d-1给药剂量，可能与不同地区的MRSA菌株对万古霉素的耐药率存在较大差异，故不同地区合理选择万古霉素给药剂量方案不同有关，此亦为本研究的局限性之一。

综上所述，对于应用万古霉素治疗开颅术后MRSA颅内感染，合理给药方案的制定至关重要，首先要选择尽可能多的在脑脊液中达有效浓度的给药途径方式；其次，要选择合适的给药剂量。结合成都地区万古霉素对MRSA的各MIC值的分布频率与各MIC值时万古霉素达满意抗菌活性的最低剂量以及CFR值可知，大多数成人开颅术后MRSA颅内感染的患者鞘内注射万古霉素10 mg·d-1时均可达到满意的治疗效果，经验性鞘内注射万古霉素时可考虑10 mg·d-1的给药剂量方案。

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