丹红注射液治疗慢性心力衰竭患者的疗效及对血清TGF-β1和HMGB1水平的影响

刘祖霞， 张斌，汪伟，张康林，左凡凡，黄军利

(武汉市黄陂区人民医院、江汉大学第三附属医院心内科，湖北 武汉 430300 )

慢性心力衰竭(CHF)是心血管系统常见疾病，随着冠心病、高血压等心血管疾病发病率的增加以及我国人口老龄化的发展趋势，CHF的发病率和病死率呈逐年升高趋势[1]。CHF是各种心脏病的终末阶段，也是多种心血管疾病的主要死因之一，故提高CHF患者的临床疗效，对于改善患者生活质量、延长生存寿命均具有重要意义[2]。贝那普利作为新一代长效血管紧张素转换酶抑制剂，其对CHF的临床疗效已得到研究证实[3]。丹红注射液辅助治疗CHF可有效改善心功能，提高生活质量，安全有效[4]。本研究首次观察了贝那普利联合丹红注射液治疗CHF患者的疗效，并探讨该疗法可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择CHF患者共88例，均为武汉市黄陂区人民医院2013年12月—2015年12月间收治患者，按随机数字表法分为对照组(44例)和观察组(44例)，期间对照组脱落3例，最后完成41例。对照组中男性28例，女性13例；年龄57～70岁，平均年龄(63.44±8.80)岁；病程1～4年，平均病程(2.79±0.48)年；心功能分级(NYHA)[5]：Ⅱ级28例，Ⅲ级13例。观察组中男性31例，女性13例；年龄56～69岁，平均年龄(63.56±8.87)岁；病程1～5年，平均病程(2.71±0.53)年；NYHA分级：Ⅱ级32例，Ⅲ级12例。两组患者一般资料比较，均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 CHF的诊断 参见《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]中Framingham标准拟定；主症：(1)夜间阵发性呼吸困难；(2)颈静脉怒张；(3)肺部啰音；(4)急性肺水肿；(5)心脏扩大；(6)环循时间>25 s；(7)静脉压>1.57 kPa；(8)肝颈静脉反流呈阳性；(9)第三心音奔马律。次症：(1)活动后呼吸困难；(2)夜间咳嗽；(3)胸腔积液；(4)心率≥120次/分钟；(5)肺活量下降至最大肺活量的1/3；(6)治疗后5 d内体质量减轻>4.5 kg；(7)肝肿大；(8)踝部水肿。同时满足以上2个主症或1个主症加2个次症即可确诊。

1.3 纳入标准 (1)满足CHF诊断标准者；(2)年龄50～70岁；(3)心功能(NYHA)为Ⅱ、Ⅲ级者；(4)本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。1.4 排除标准 (1)有心外科术史者；(2)依从性较差者；(3)合并其他严重心血管疾病者；(4)精神病患者；(5)合并其他脏器或系统严重功能不全者。

1.5 治疗方法 参见《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]给予常规措施。观察组：予贝那普利(北京诺华制药有限公司)，每次5～10 mg，每天1次。观察组：在对照组基础上采取丹红注射液(山东丹红制药有限公司)静脉滴注，每次40 mL，用50%葡萄糖注射液500 mL稀释后缓慢滴注，每天2次。两组患者连续治疗4周。

1.6 观察指标 (1)两组6 min步行实验(6 MWT)：参见VeraBittner 4级法[7]，Level 1级为<300.0 m，Level 2级为300.0～<375.0 m，Level 3级为375.0～<450.0 m，Level 4级≥450.0 m；(2)两组生活质量评价：参见明尼苏达心力衰竭生活质量调查表[8]，共21项，每项按症状分级评分为0～5分，分数越高表明患者的生活质量越差；(3)两组心功能水平应用多普勒超声心动图仪测定左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末径(LVDEd)、左室收缩末径(LVSEd)及舒张早期最大血流速度/舒张晚期最大血流速度(E/A)值，分别于治疗前后测定；(4)两组血清转化生长因子β1(TGF-β1)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平常规标本采集，测定应用酶联免疫吸附(Elisa)，分别于治疗前后检测;(5)两组不良反应：观察两组患者疗程中肝、肾、血糖及不良反应发生情况。

1.7 疗效评定标准 参见《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]标准。显效：心功能增加2级以上者；有效：心功能增加1级，但不及2级者；无效：心功能增加不足1级甚或加重者。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组6 MWT和生活质量评分比较 经独立样本t检验，治疗前两组患者6MWT和生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组患者的6 MWT显著高于对照组，生活质量评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，具体数据见表1。

表1 两组6MWT和生活质量评分比较

表2 两组心功能指标比较

2.2 两组心功能水平比较 经独立样本t检验，治疗前两组患者的心功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组LVEF和E/A显著高于对照组，LVSEd和LVDEd显著低于对照组，均差异有统计学意义(P<0.01)，具体数据见表2。

2.3 两组临床疗效比较 采用Mann-Whitney U检验比较两组临床疗效，结果显示观察组疗效显著优于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.550，P=0.011)，观察组总有效率为97.73%，对照组80.49%，经Fisher确切概率法比较，两组总有效率差异有统计学意义(P=0.013)，具体数据见表3。

表3 两组患者临床疗效比较/例(%)

注：“—”表示无统计值。

2.4 两组血清TGF-β1和HMGB1水平比较 经独立样本t检验比较，治疗前两组患者血清TGF-β1和HMGB1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血清TGF-β1和HMGB1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，具体数据见表4。

2.5 两组不良反应情况 两组患者疗程中未见肝、肾、血糖等异常变化及不良反应。

表4 两组血清TGF-β1和HMGB1水平 比较

3 讨论

CHF患者的病理表现为心脏舒缩功能障碍，降低了心的输出血量，引起机体周围器官组织血液循环不足和(或)肺淤血。贝那普利是临床治疗CHF的第一类药物，可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素Ⅰ转换，也能够抑制醛固酮释放，减少水钠潴留，以达到改善CHF患者心功能的效果，其疗效得到大量循证医学证实，目前常被临床作为治疗CHF的首选药物[10]。在本研究中，笔者以贝那普利干预措施作为对照组观察，取得一定疗效。CHF患者心室醛固酮分泌及活化加强，与CHF的严重程度呈正相关；长期应用血管紧张素转换酶抑制剂类药物，最初可降低醛固酮的体内水平，随后可产生“逃逸现象”[6]，且本研究发现单纯应用西药治疗整体疗效欠佳。

CHF在中医学属“心悸”“胸痹” “喘证” 等范畴，与感受外邪、饮食不节、劳倦太过及情志刺激等因素有关，该病多发生于老年患者，故以心气虚为本，气虚不能运行血液，瘀血内阻，水湿内停为标，故气虚血瘀水停是CHF的基本病机[11]。因此，临床治疗当以益气养阴、活血化瘀为治疗大法[12]。

丹红注射液的主要成分为丹参、红花，功用活血化瘀、通脉舒络。现代药理学研究表明，丹红注射液中含有丹参酮、丹参多酚酸盐、红花酚、儿茶酚等化学成分，能够较好地保护血管内皮、改善微循环、稳定血管硬化、抗炎、降脂、抗凝等[13]。研究证实[14]，丹红注射液可改善CHF患者的心功能和血管内皮功能，对保护心肌及改善心室重构都发挥了重要作用。在本研究中，笔者应用贝那普利联合丹红注射液治疗CHF取得良好效果。本研究发现，与单纯西药干预比较，贝那普利联合丹红注射液治疗可进一步改善心功能指标和生活质量，提高临床疗效，提示贝那普利联合丹红注射液治疗CHF疗效显著。

TGF-β1是促纤维化因子的一种，能够刺激成纤维细胞的增生、促进胶原合成、升高基质金属蛋白酶的表达以及心肌细胞的肥大等，在心室重构中起着重要作用，抑制体内TGF-β1含量，能够对心衰产生较好治疗效果[15]。HMGB1是HMGB家族成员，可促进白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子1等的转录，诱导大量炎性介质分泌，参与了心肌梗死后的炎症反应[16]。本研究显示，与单纯西药干预比较，贝那普利联合丹红注射液治疗CHF可进一步降低患者血清TGF-β1和HMGB1水平。

综上所述，贝那普利联合丹红注射液治疗CHF患者可明显改善患者心功能和生活质量，提高临床疗效，下调患者血清中TGF-β1和HMGB1水平是其可能作用机制之一，有待于进一步探讨。

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