ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后化疗时机对临床预后的影响

王利霞，韩利伟，任少达

(1.南阳南石医院妇产科，河南 南阳 473000;2.聊城市人民医院妇产科，山东 聊城 252002)

宫颈癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，居第二位，严重危害了女性的身心健康[1-2]。对于局部晚期的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者，“PiverⅢ型广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术”联合术后化疗是最常用的治疗方法之一，在改善患者生存期和生存质量方面具有重要的临床意义[3-4]。然而，目前局部晚期的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后复发率仍较高，术后复发是导致患者预后不良最主要的危险因素之一。2014年的研究纳入了70例ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者，术后共19例患者复发，复发率高达27.14%[5]，尤其是对于具有局部复发危险因素的宫颈癌患者。2014年的研究回顾性分析了宫颈鳞癌患者87例，随访2年后共有39例患者复发，复发率高达44.83%，宫颈壁深肌层浸润、淋巴结转移阳性、脉管侵犯阳性等是ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后复发的高危因素[6]。鉴于目前局部晚期的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后复发率较高，探讨降低复发率的方法具有十分重要的临床意义。为此国内外学者对ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后放化疗方案进行了大量研究。然而目前尚未有研究探讨宫颈癌术后至化疗开始时间对复发率等的影响。而在结直肠癌等肿瘤中的研究显示术后早期开始化疗有助于改善患者临床预后[7]。有研究[8]同样显示6～8周内化疗组患者病死率显著降低8周以后开始化疗的患者。由上可见，探讨宫颈癌患者术后化疗时机具有重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2011年1月—2014年12月南阳南石医院妇产科收治的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者167例，纳入标准：(1)ⅠB2～ⅡA宫颈癌患者[所有宫颈癌的诊断均有术中病理确诊，宫颈癌临床分期根据国际妇产联盟(FIGO)2009年修订的分期标准进行临床分期[9]]；(2)年龄≥18岁且≤65岁；(3)在南阳南石医院接受手术和化疗；(4)临床病历资料齐全。排除标准：(1)肝肾等脏器功能不全；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)不配合治疗、放弃治疗、转院或失访；(4)既往心肌梗死等重大心血管疾病；(5)免疫功能障碍；(6)其他重大疾病；(7)急性或慢性感染期；(8)术后接受放疗；(9)术后病理示切缘阳性。研究期间，根据纳入标准和排除标准，共纳入局部晚期的ⅠB2～ⅡA宫颈癌患者167例，根据患者术后至化疗时间，将患者分为早期化疗组(术后至化疗时间≤3周)和晚期化疗组(术后至化疗时间>3周)。两组患者年龄、临床分期、病理类型、肿瘤大小和肿瘤细胞分化程度等均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

表1 两组一般资料的比较

1.2 治疗方法 所有患者入院后均完善相关检查，如有手术适应证无手术禁忌证则择期行“PiverⅢ型广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术”，术后常规给予氟尿嘧啶+顺铂化疗[5-氟尿嘧啶(芜湖众人药业股份有限公司，批号:H20101112，600 mg·m-2·d-1，连用5 d)+顺铂(云南个旧药业股份有限公司，批号：H090601，15 mg·m-2·d-1，连用5 d)化疗，每4周为1个疗程，共4个疗程]。早期化疗组术后至化疗时间为(2.47±0.31)周，晚期化疗组术后至化疗时间为(4.28±0.66)周，差异有统计学意义(P<0.05)。

1.3 观察指标 主要观察指标包括：术后并发症、无进展生存期、2年复发率、2年病死率、术后1年健康相关的生存质量(SF-36)。次要观察指标为术中情况和术后应激反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件完成本研究中所有数据分析。两组患者术后并发症等计数资料比较采用χ2检验/校正χ2检验/精确概率检验进行统计分析；两组患者术后1年SF-36等计量资料之间的差异采用独立样本t检验进行统计分析；此外采用生存函数对两组患者无进展生存期进行统计推断。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者术中情况和术后应激反应比较 两组患者术中出血量[(276.77±50.83)vs(282.57±51.57 mL),P=0.466]、手术时间[(135.85±22.58)vs(138.92±24.27) min,P=0.399]、淋巴结清扫数目[(23.57±4.48)vs(24.09±4.13) 枚,P=0.439]、术后肛门排气时间[(2.47±0.34)vs(2.41±0.41) d,P=0.303]和C-反应蛋白[(13.57±4.22)vs(13.82±4.18) mg·L-1,P=0.702]等指标比较均差异无统计学意义。

2.2 两组患者主要临床预后比较 与晚期化疗组相比，早期化疗组患者术后复发率显著降低(P<0.05)；术后1年的SF-36明显提高(P<0.05)；无进展生存期显著延长(P<0.05)。两组患者病死率比较差异无统计学意义，具体见表2和图1。早期化疗组有1例于术后3年时发现复发，晚期化疗组有3例分别于术后3、4年时发现复发。

表2 两组患者主要临床预后比较

图1 两组患者无进展生存期比较

2.3 两组患者术后并发症比较 两组患者术后并发症比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具体数据见表3。

3 讨论

宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，居女性恶性肿瘤发病率的第2位，是导致中老年女性死亡的主要因素之一，且近些年来，其发病已有明显的年轻化之趋势[10-11]。随着宫颈细胞学筛查的普遍应用，宫颈癌的早期发现使得死亡率已有明显下降趋势[12-13]。然而仍有部分患者确诊时已属于局部晚期的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌，对于这类患者，“PiverⅢ型广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术”是常用的手术方法，并且为了降低宫颈癌术后复发率，术后常常辅以放疗或化疗。既往术后辅以放疗是宫颈癌的主要治疗方法，放疗可导致卵巢功能损伤、阴道挛缩等一系列严重并发症，故而术后辅以化疗这种治疗模式逐渐被广泛使用。不同的化疗方案对宫颈癌患者术后的影响是目前研究的一个重点方向。然而，在结肠癌患者中的研究显示，术后至化疗开始时间为<8周组、8～9周组、10～11周组、12～13周组和14～16周组的患者，术后复发率依次增高，提示早期开始化疗有助于改善患者临床预后[14]。由于目前国内尚无相关研究探讨宫颈癌术后至化疗时间长短对患者临床预后的影响，因此我们设计了本研究。结果发现，早期化疗组与晚期化疗组相比患者术后复发率显著降低；SF-36明显提高；无进展生存期显著延长。两组患者病死率和术后并发症等均差异无统计学意义(P>0.05)，表明ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者3周内开始化疗有助于改善患者临床预后。宫颈癌术后早期开始化疗可能与肿瘤的微转移有关[15]，微转移灶肉眼和现代技术难以检测，术后化疗的主要目的是手术切除原发病灶后继续杀灭微转移灶[16]。原发部位肿瘤与微转移灶处于动态平衡，具有相互抑制的作用，手术切除原发病灶后，肿瘤的微小转移灶失去抑制作用可以迅速生长，及时有效的化疗更有助于降低宫颈癌患者术后复发率。虽然目前在宫颈癌中的研究缺乏，但是在结直肠癌等肿瘤研究同样表明术后越早化疗复发率越低[17-18]。另外，本研究显示早期化疗组和晚期化疗组术后并发症均差异无统计学意义(P>0.05)，表明早期化疗对局部晚期的ⅠB2～ⅡA期宫颈癌是安全的。

表3 两组患者术后并发症比较/例(%)

注：“—”表示为统计量。

术后复发是导致患者死亡最主要的危险因素[19]，本研究虽然显示早期化疗有助于降低宫颈癌患者术后2年复发率，但两组患者病死率差异无统计学意义，这可能与本研究病例数不够大有关。另外，本研究是一个回顾性临床研究，因此关于术后化疗时机对局部晚期的宫颈癌患者临床预后的影响尚不能定论。然而金志红等[20]研究显示肿瘤分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤直径和病理类型是宫颈癌患者术后复发的危险因素。而本研究中两组患者TNM分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤直径和病理类型等差异无统计学意义，基线较好，具有很强的可比性，因此本研究可为临床提供参考。

综上所述，ⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者术后早期化疗有助于改善临床预后。但尚需要进一步多中心随机对照研究证实。

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