伊立替康化疗方案联合高频热疗治疗晚期结直肠癌的临床研究

周翡，张海燕，王静珏，朱怡雯，董笑，李宁，李琦

(上海交通大学附属第一人民医院肿瘤中心，上海 200080)

结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，2015年中国范围内预计新发病例约37.6万，居癌症人数的第5位，死亡病例19.1万，居癌症死亡人数的第4位[1]。大约有25%的患者初诊时肿瘤已经转移，而50%的患者最终会发生转移，总体而言，结直肠癌的5年生存率为60%[2]。

目前晚期结肠癌主要应用的化疗药物方案为含奥沙利铂的FOLFOX方案和含伊立替康的FOLFIRI方案，这两个方案显著延长了患者的生存时间[3-4]，一部分经济状况较好的患者，根据基因检测的结果加用靶向药物，可进一步延长生存时间至约30个月[5-6]。但是数十年来，结直肠癌的治疗并没有新的突破，并且随着疗程的延长，患者血液系统、消化系统和神经系统的毒副作用明显加重，生活质量下降，而且相当一部分的患者并没有使用靶向药物的经济条件。

高频热疗是一种通过加热治疗肿瘤的物理学方法，它利用高频电磁场作用于人体，其产生的能量被组织细胞吸收后产生热量，肿瘤组织由于血管生长异常，结构紊乱，且经常受到快速生长的肿瘤组织的挤压，不易散热，持续的高温最终导致肿瘤细胞不可逆的损伤和死亡，从而达到杀灭肿瘤的疗效[7]。FOLFIRI是常用的晚期结直肠癌的一线化疗方案。目前国内仅有1篇FOLFIRI联合射频热疗治疗晚期结直肠癌的报道[8]。因此在本研究中，我们开展了一项单中心的前瞻性研究，将FOLFIRI联合高频热疗与单纯FOLFIRI对比，比较两组不同治疗方案间疗效、毒副反应和生活质量的差别，观察高频热疗与化疗联用在结直肠癌中的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月1日—8月31日上海市交通大学附属第一人民医院收治的Ⅳ期结直肠癌患者(分期依据为AJCC第7版[9])，所有的患者均经手术或穿刺或肠镜活检，病理确认为结直肠腺癌，经影像学确认转移。入选标准为：(1)根据RECIST1.1标准，患者至少有一个可测量病灶；(2)所有入组对象均为晚期一线结直肠癌治疗患者；(3)血液系统和肾功能检查均正常，谷丙转氨酶在正常上限的1.5倍以内；(4)生存质量卡氏评分(KPS)>60分；(5)预计生存期>12周。排除标准：(1)有出血性疾病或有出血倾向病史者；(2)体内植入金属或心脏起博者；(3)颅内转移者；(4)活动性感染者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案 观察组采用FOLFIRI化疗方案+高频热疗：FOLFIRI方案的组成为伊立替康 180 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙400 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶 400 mg·m-2，静脉推注，第1天；5-氟尿嘧啶(5-FU) 2 400 mg·m-2，持续静脉滴注46～48h，第1～2天；每2周重复[10-11]，治疗4个周期后评估疗效。高频热疗系统采用HG-2000(珠海市和佳医疗设备有限公司)，工作频率13.56 MHz，在治疗功率范围1 300～1 400 W内，电脑拟合温度达到43.5 ℃。电极板放置于距病灶相对应的皮肤5～7 cm，每次治疗时间为45 min，每2 d 一次，化疗当日起治疗，每个化疗周期热疗次数4～6次。对照组采用FOLFIRI化疗方案。

1.3 疗效与副反应与生活质量的评价 (1)疗效评价：采用实体肿瘤疗效评价标准RESIST 1.1版[12]。完全缓解(CR)：全部靶病灶消失，全部病理肿大的淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径都必须<10 mm；部分缓解(PR)：靶病灶所有直径之和比其基线水平减少≥30%以上；疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径相对增加≥20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径的绝对值增加至少5 mm，此外如果出现一个或多个新病灶也视为PD；疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，以整个实验研究过程中直径之和的最小值作为参考。客观缓解率(ORR)是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例，即达到CR和PR的病例。(2)副反应评价：采用CTCAE 4.0版对血液系统，消化系统和神经系统的毒性进行评估，分为1～5级。1级表示轻度反应，患者可无症状或有轻度症状，仅在临床或诊断所观察到，不需治疗；2级表示中度反应，患者需要少量的、局部的或者是非创伤性的治疗，与其年龄相当的日常活动受限；3级表示严重反应，但不会立即威胁到生命，需要住院或延长住院时间，无法进行与其年龄相当的日常活动；4级表示危及生命，需要紧急治疗；5级表示严重不良事件相关的死亡。(3)生活质量的评价：采用欧洲癌症治疗研究组织EORTC)的QLQ-C30 量表对患者的生活质量进行评估，每6周评估一次。该量表共对5个功能领域(躯体功能，角色功能，认知功能，情感功能，认知功能)、3个症状领域(疲乏感，恶心呕吐和疼痛)、6个单一项目(失眠、气促、食欲减少、腹泻、便秘和经济困难)和一个总体健康及生活质量进行评价。

1.4 统计学方法 采用χ2检验和Wilcoxon检验统计观察组和治疗组计数资料的差异，采用t检验比较观察组和治疗组计量资料的差异。采用SAS 9.4软件进行试验数据的统计分析，所有检验均为双侧检验，P<0.05表示两组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学及临床特征 根据入组和排除标准，共有55例Ⅳ期结直肠腺癌患者进入本研究(表1)。观察组(FOLFIRI+高频热疗)入组24例，对照组(FOLFIRI)入组31例。观察组中男性15例，女性9例，平均年龄(62.08±6.93)岁，对照组中男性18例，女性13例，平均年龄(62.29±7.18)岁。总计超过2个转移部位的观察组8例，对照组10例，不到2个转移部位的观察组16例，对照组21例。各指标包括体力状态在两组间均具可比性。

表1 两组的人口学及临床特征比较

2.2 近期客观疗效 经过4个周期治疗后，两组间疗效差异无统计学意义(P=0.369)，具体数据见表2。

表2 两组近期疗效比较/例

2.3 毒性反应观察 两组主要的毒性反应为恶心呕吐，腹泻和中性粒细胞缺乏，大部分为1～2级，经过对症处理可好转。两组间的毒性反应大体相近，观察组1～2级的腹泻事件有所降低。另外有1例观察组患者出现I度烫伤，具体数据见表3。

表3 两组毒性反应的比较/例(%)

2.4 生活质量观察 对两组进行了生活质量的评估，结果发现观察组患者的疼痛和失眠较对照组显著减轻，具体数据见表4，情绪功能、认知功能和总体生活质量在观察组中都得到了显著提高，具体数据见表5。

3 讨论

由于肿瘤组织在高温作用下散热困难，热量易聚焦，形成巨大的储热库，与正常组织有5～10 ℃的温差；而正常细胞可以长时间耐受42.5～43.5 ℃高热，因而能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞，不会引起诸如骨髓抑制、脱发等不良反应。这是热疗区别与化疗、放疗的独特之处。当前临床上肿瘤热疗主要采用局部热疗，所用的热源有：红外线、热水浴、超声波、微波、高频等。本研究采用13.56 MHz高频以振荡电流作用于人体深部肿瘤及其它组织，产生内生热及高频电磁振荡双重效应，使肿瘤内部达到43 ℃，起到“烫死”癌细胞，增强血液循环，改善局部代谢，降低肌肉及结缔组织张力，加强白细胞吞噬的作用，也能调节免疫功能，增加放化疗的疗效并解决癌痛问题。

目前已有不少关于高频热疗与化疗联合应用后提高肿瘤疗效的报道，一项随机Ⅲ期多中心临床研究发现新辅助化疗联合局部高频热疗增加组织肉瘤切除率，并延长总生存[13]。另一项多中心研究发现对软组织肉瘤的完全切除和R2切除的患者，进行热疗和全身化疗与单纯化疗的对比，加用热疗的患者其局部无进展生存和无病生存显著延长[14]。我国的一项胰腺癌的单中心随机临床研究发现高频热疗联合化疗组对胰腺癌的疾病控制率和症状改善率显著高于单纯化疗组[15]。

FOLFIRI是晚期结直肠癌的一线标准化疗，疗效大约在30%～40%之间[16-17]。热疗可直接引起癌细胞的损伤，增加癌细胞对化疗的敏感性，却不损伤正常细胞[18-19]。从理论上讲，热疗与化疗连用可有协同增效作用，因此我们将FOLFIRI方案和热疗联合起来，观察合用后的疗效。本研究是国内首次报道高频热疗联合FOLFIRI方案对晚期结直肠癌的一线治疗的作用，在研究中我们发现观察组(FOLFIRI化疗方案+高频热疗)和对照组(FOLFIRI化疗方案)相比，疗效和毒性反应差异无统计学意义，但是观察组的生活质量显著提高。

表4 两组患者症状和单一条目生活质量的比较/(分，

表5 两组各功能领域生活质量的比较/(分，

我们的研究并没有发现FOLFIRI方案+高频热疗显著提高疗效。胡章华等[8]发现FOLFIRI方案+热疗提高了有效率和生存期。Le等[20]在体外细胞实验中发现在三株肠癌细胞系CACO-2，HT-29和PROb中，伊立替康的细胞毒作用都是随着热疗的温度的升高而升高，王淼舟等[21]也发现伊立替康在43替康抑制人大肠癌LOVO细胞增殖并促进凋亡，但是Makizumi等[22]却发现不同的肠癌细胞系对伊立替康联合热疗的反应不同，HCT116细胞增殖受到抑制，而HT-29细胞增殖受抑制并不明显，但是这两个细胞系对5-FU联合热疗均敏感。这说明了肿瘤的异质性导致肠癌对热疗联合FOLFIRI方案的反应并不相同，这就解释了我们的研究同胡章华等[8]研究结果的差异。

本研究中，我们发现热疗并没有增加化疗的不良反应。腹泻是FOLFIRI方案的主要副作用之一，虽然观察组发现轻度腹泻有降低倾向，但未达到统计上的显著性。阳月新等[23]报道伊立替康+卡培他滨联合热疗可显著降低腹泻率，支持了我们的倾向性结果。阳月新等的入组病例中，联合组和化疗组人数分别为78例和82例，样本数超过我们的入组人数，相对而言结果更可靠。

在生活质量评估中，与对照组相比，观察组的生活质量显著提高。观察组的疼痛程度显著降低。主要热疗所产生的热效应扩张肿瘤周围正常组织血管，促进了血液循环，提高了局部代谢，加快了炎症因子的代谢，改善了组织缺氧而达到止痛效果[24]。疼痛的改善提高了睡眠质量，消除了患者焦虑紧张的情绪，从而增加了患者的专注力等认知功能，最终提高了患者的生活质量。

综上所述，FOLFIRI方案联合高频热疗对晚期结直肠癌还是有较满意的疗效。对于晚期不可治愈的癌症患者而言，改善和维持较好的生活质量是第一位的。联合质量缓解了患者的疼痛，提高睡眠质量和各项身体功能，对晚期结直肠癌而言，是安全且有效的治疗手段，可以在临床广泛应用。

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