肝脏血管周上皮样细胞肿瘤的临床病理分析

龙卫国，郑芳，李梅，陈凯，张云兴，吴建农

(江苏大学附属医院病理科，江苏 镇江 212000)

血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)是一类组织学形态上由大量圆形和卵圆形上皮样细胞构成的罕见间质肿瘤[1]。这类肿瘤细胞胞质丰富，含透明嗜酸性颗粒，细胞对肌源性标记物平滑肌肌动蛋白(SMA)及黑色素性标记物HMB-45和Melan-A染色呈阳性。自1991年PEA首次报道肾脏的血管平滑肌脂肪瘤以来，PEComa家族越来越多被发现和报道。目前已经报道的PEComa家族包括肾与肾外血管平滑肌脂肪瘤(AML)、淋巴管肌瘤病(LAM)、肺透明细胞糖瘤(CCST)及透明细胞肌黑色细胞肿瘤(CCMMT)和一系列发生于盆腹腔脏器、软组织及骨等组织学形态和免疫表型类似的少见部位肿瘤[2]，这些肿瘤可分为特殊类型和非特殊类型。特殊类型包括AML、LAM、CCST和CCMMT，非特殊类型即PEComa-NOS[3]。目前我们通常所讲的PEComa是指PEComa-NOS。PEComa可以发生于子宫、卵巢、胃肠道、肝胰、前列腺和软组织等部位，但原发于肝脏者十分罕见。本研究对2例发生于肝脏的上皮样PEComa的临床、组织学及免疫组化(IHC)特征进行分析，并对其鉴别诊断和生物学行为进行探讨，旨在提高大家对PEComa的认识。

1 材料与方法

1.1 资料来源 收集江苏大学附属医院2010年9月—2017年3月诊治的肝脏PEComa患者2例。

1.2 方法 标本经4%中性福尔马林固定，常规石蜡切片、HE染色，光镜观察。IHC采用二步法；所用抗体AE1/AE3，EMA，Vimentin，CK7，CK8，CK18，CK19，CK20，CD68，CD34，CD117，DOG-1，CD10，Lysozyme，HMB-45，Melan-A，SMA，Desmin，Hepatocyte，AFP，S-100，Ki-67，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特征 病例1：女，53岁。体检发现肝右叶占位，查CT示肝右叶后下段强化灶(1.4 cm×2.6 cm)，考虑MT可能入院，既往无病毒性肝炎病史。病例2：女，45岁，因下腹痛在我院就诊时偶然发现肝脏占位，正电子发射断层扫描(PET-CT)示肝脏左顶叶部2.3 cm×1.6 cm类圆形低密度影，考虑小肝癌，血清甲胎蛋白(AFP)水平正常。2例患者均入院后行肝占位局部切除术。

2.2 病理检查

2.2.1 肉眼观察 病例1：送检肝组织一块，体积4.5 cm×3.2 cm×2 cm，切面见一土黄色结节，直径约1.5 cm，质软，境界尚清。病例2，送检肝组织一块，体积3.0 cm×2.6 cm×1.6 cm，切面见一灰黄色结节，最大径约2.5 cm，质软，境界尚清。

2.2.2 镜检 病例1：低倍镜下肿瘤境界尚清，无包膜，呈膨胀性生长方式，高倍镜下可见局部肿瘤组织与周边肝组织相互交错，但无破坏性浸润。低倍镜下肿瘤组织呈红白相间的斑驳样，片状白色淡然区在高倍镜下由泡沫样组织细胞聚集组成，体积大，胞质丰富泡沫样，核圆，大小一致，居中或偏位，无异型。大部分红染区肿瘤细胞丰富，呈片状分布，细胞中等大，多边形，胞质中等，淡嗜酸或强嗜酸性，胞质内可见细小颗粒。核呈圆形或椭圆形，核大小轻度不等，染色质空淡，可见1～2个小核仁，局灶区肿瘤细胞及细胞核略呈梭形，与周边上皮样细胞移行，核形及胞质染色相似。背景中可见较多淋巴细胞呈散在或灶状分布。肿瘤细胞间可见丰富的薄壁毛细血管和少量血窦样腔隙，肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列。部分区肿瘤细胞间可见出血现象伴陈旧性含铁血黄色沉积。在肿瘤周边或与肝组织交界处，肿瘤细胞密度中等，胞体显著增大呈上皮样，胞质呈淡粉染色或透亮，可见颗粒，个别细胞呈“蜘蛛样”，整个肿瘤组织中未找见核分裂像。周围肝组织可见肝脂肪变性，汇管区散在淋巴细胞和中性粒细胞浸润(具体见图1)。病例2：低倍镜下肿瘤境界较清，但无包膜，高倍镜下肿瘤组织周边与周围肝组织相互交错，呈浸润样生长方式，局部肿瘤组织内甚至可见残留的孤立肝细胞岛。肿瘤细胞呈大-中等的多边形上皮样细胞，片状分布，胞质丰富，嗜酸或者透亮。嗜酸性胞质呈细颗粒状，并可见较多“蜘蛛样”细胞，细胞界限相对较清。瘤细胞核呈圆形或椭圆形，核大小不等，在体积较大的上皮样细胞中可见多核和奇异形核，核染色深，偶见核内包涵体，但未见核分裂像及病理性核分裂像。上皮样细胞间散在多灶分布脂肪细胞成分，局灶肿瘤细胞及细胞核呈梭形且相互移行。肿瘤细胞间可见丰富的薄壁毛细血管和血窦样腔隙及散在大的扩张的厚壁血管。灶性区肿瘤细胞间可见出血现象。肿瘤细胞背景中可见散在分布或小灶状淋巴细胞聚集，周围肝组织汇管区见少量散在淋巴细胞浸润(具体见图2)。

2.2.3 免疫组化 病例1：AE1/AE3-、VIM+、CK8-、CK7-、CK18-、CK19-、CK20-、CK68灶+、Lysozyme灶+、CD34血管+、CD117-、DOG-1-、Hepatocyte-、AFP-、CD10-、Melan-A强+(图1E)、HMB-45+(图1F)、S-100-、SMA+，Ki-67指数1%。病例2，AE1/AE3-、VIM+、CK7-、CK19-、AFP-、CD34血管+、CD117-、DOG-1-、Melan-A+(图2E)、HMB-45强+(图2F)、SMA+、S100脂肪细胞个别+、Ki-67指数1%。

3 讨论

世界卫生组织定义PEComa为一种由具有特殊组织学形态和免疫组化特征的血管周上皮样细胞(PEC)组成的间质性肿瘤[4]。 2003年WHO将其作为独立的肿瘤类型确定，也统一了对其各种不同的疾病名称，其目的也是为了消除困扰。但目前国内对发生于肺和肾外的PEComa家族肿瘤诊断命名仍不够统一。

有学者认为PEComas可能来源PEC[5]。PEC的特征是分布于血管周围，围绕血管腔呈放射状排列。仔细研究在PEComa家族肿瘤中均能发现具有诊断意义的特征性血管，PEC通常取代肌性血管管壁的平滑肌细胞和胶原纤维[6]。典型者越靠近血管腔，PEC形态越表现为上皮样，而远离血管腔的细胞则类似平滑肌细胞呈梭形细胞形态。部分PEC胞质内大量脂质而使细胞形态类似脂肪细胞或脂肪母细胞，这些脂肪样细胞在肿瘤通常定位于更远离血管的部位，有的将其称为脂肪分化成分。虽然称之为PEComa，但至今仍未在任何器官和组织的生理结构中找到可以识别的PEC成分，因此PEC的起源仍然不清。

肝脏部位原发PEComa家族肿瘤常见AML、PEComa-NOS和CCMMT。而后者发病率更低，国内文献目前只有2篇报道肝脏镰状韧带和圆韧带CCMMT[7-8]。肝脏AML类似肾脏发生的AML，其特征包括:具有成熟的脂肪细胞、厚壁血管以及大小不等的梭形、肌样、上皮样细胞[9]。如肿瘤内以增生的上皮样细胞为主，同时具有经典的AML的三种成分，则命名为上皮样AML。上皮样的肿瘤细胞可以具有明显多形性和异型性，常有多核、巨核、畸形核和不规则核。病例2，具有AML的三种成分，以上皮样细胞为主，因此诊断为上皮样AML较妥当。事实上国内外文献报道的肝脏AML大多为上皮样型，这与肾脏原发AML以经典梭形细胞成分为主不同。如果肿瘤仅仅由上皮样细胞或梭形肌样细胞组成，而无脂肪样细胞成分，则将之定义为PEComa-NOS更为妥当[10]。病例1，未见脂肪细胞成分，肿瘤组织成分主要为上皮样细胞和丰富薄壁血管或血窦组成，而不是厚壁血管，肿瘤细胞在血管周围围绕管腔呈放射状排列，因此诊断为PEComa-NOS更为合适。

注：A.HE 100×肿瘤组织边界和肝组织相互交错;B.HE 400×淡染区的泡沫样组织细胞;C.HE 400×肿瘤组织周边细胞显著上皮样，可见蜘蛛样细胞;D.HE 400×肿瘤组织中央区，细胞丰富，体积中等;E.IHC Melan-A 100×;F.IHC HMB-45 400×。

图1 病例1的HE染色及免疫组化图

注:A.HE 100×肿瘤组织边缘呈浸润性生长;B.HE 100×灶性脂肪细胞分化区;C.HE 400×肿瘤细胞呈上皮样，并可见多核巨细胞，核异型;D.HE 400×可见多量蜘蛛样细胞;E.IHC Melan-A 400×；F.IHC HMB-45 400×。

图2 病例2的HE染色及免疫组化图

PEComa家族通常好发于中年女性，30～50岁之间，这与我们的病例一致。男女之比为1∶5，也有文献报道发生于3岁的婴儿[11]，国内文献尚没有发生于婴幼儿的报道。通常临床上无特异性症状，血清学检查也无异常。也有文献报道患者因肿瘤巨大而出现右上腹胀痛不适甚至是急性腹痛而就诊[12]。本文2例患者均是体检时偶然发现肝脏占位，血清肿瘤指标均正常，病毒性肝炎指标均阴性。国内虽然文献报道偶尔肝脏PEComa患者乙肝病毒检测阳性[13]，但大量的文献研究PEComa发病与肝炎病毒并无相关性，考虑到我国人口中乙肝病毒携带的人群数量基数，这种个案的乙肝病毒阳性与PEComa的发病并无关联性。大体上肿瘤好发于肝脏右叶，呈单发实性，偶有多个病灶，肝左右叶同时发生，国内偶有发生于肝门部的报道[14]。肿瘤体积不等，国内一项研究肿瘤最大径可达26 cm[15]。肿瘤切面因不同成分所占比例不同变化较大，以上皮样细胞和梭形细胞为主时，大体可呈灰红色鱼肉样，以脂肪样细胞为主时大体可呈黄色。肉眼观肿瘤界限相对较清，但通常无包膜或包膜不完整，偶有文献报道肿瘤有明确纤维性包膜[15]。免疫组化表型上，通常PEC特征性共表达黑色素细胞标记HMB-45和Melan-A及平滑肌细胞标记SMA。本文2例病例中这三种抗体均明显呈阳性表达，符合PEComa的免疫表型。也有研究认为部分PEComa不同程度的表达TFE-3蛋白[16]，然而Rao等[17]对23例PEComa标本进行FISH检测，无1例表现出TFE-3的基因融合或者是基因放大，因此TFE-3在PEComa中的表达及TFE-3在PEComa中如何表达还有待进一步研究。

鉴别诊断：因肝脏PEComa肿瘤组织中不同成分比例变化较大，因此在组织形态学上通常需要与以下几种肿瘤加以区分：(1)平滑肌肿瘤：胞质通常强嗜酸性，以梭形细胞为主，核呈雪茄烟样，两端顿圆，免疫组化不表达黑色素细胞标记HMB-45和Melan-A；(2)转移性胃肠道上皮样GIST：肿瘤细胞密度通常较高，转移性者通常为恶性，可见较多核分裂及核异型，免疫组化CD34和CD117阳性，而不表达黑色素细胞标记，另外GIST通常缺乏PEComa特征性的窦样血管和厚壁血管；(3)原发性肝细胞癌：上皮样型者需与肝细胞癌鉴别，原发性肝细胞癌常伴有AFP升高和肝炎病毒检测阳性，细胞异型显著，坏死和核分裂像常见，癌细胞表达CK8/18和Hepatocyte。

肝脏PEComa 大多数表现出良好的生物学行为及预后，但近年来国内也相继有多篇报道肝脏恶性PEComa[10,20,22]。关于恶性PEComa的标准尚未统一，2005年Flope等[18]总结并提出了PEComa暂行的良恶性标准：(1)良性：瘤体直径小于5 cm，无浸润性生长，无高的核分级和细胞密度，核分裂≤1/50 HPF，无坏死，无血管浸润；(2)恶性潜能未定：仅有细胞多形性核/多核巨细胞；或仅有瘤体直径大于5 cm；(3)恶性：瘤体直径大于5 cm，浸润性生长，高的核分级和高细胞密度，核分裂>1/50 HPF，坏死，血管浸润，具有两个或者更多上述指标。这些标准是基于对大多数软组织和妇科原发非AML的PEComa而制定的，对于肝脏原发PEComa家族是否同样适用还有待更多病例的检验。之前国内外文献报道的肝脏恶性PEComa都至少具有上述诊断恶性的2个或2个以上特征。2004年WHO将肾脏原发上皮样AML定义为具有恶性潜能的肿瘤，如果按照同样的标准，对于肝脏原发上皮样AML，不论肿瘤大小和有无异型及坏死，鉴于目前的病例数仍然不多，以期能够获得长期的临床随访，在病理诊断时至少附上恶性潜能未定。对于经典三相型AML，即使出现细胞学的非典型性，仍然认为是良性的[19]。而发生于肾脏的上皮样AML则1/3的患者发生转移，偶尔导致患者死亡，尤其是显示坏色和核非典型性的病例，是否表明发生于肾脏的上皮样AML预后比肾外上皮样AML差仍需大样本量的研究与随访。本组2例肿瘤直径均小于5 cm，但2例肿瘤均没有包膜，高倍镜下局部可见肿瘤组织与正常肝组织呈相互交错的浸润性生长，肿瘤组织与肝组织相对比较和谐，无破坏性浸润的证据，亦无促纤维组织增生。病例2肿瘤局灶有细胞核的多形性和多核巨细胞，但无核分裂像，免疫组化显示在多形性核的区域Ki-67指数均小于1%，提示局灶核的多形性可能是肿瘤细胞的退行性改变。白杨等[10]报道4例肝脏恶性PEComa肿瘤Ki-67指数达10%～20%，况丽平等[20]报道1例发生于年轻女性的恶性PEComa的Ki-67高达70%。而赵园园等[21]报道的7例生物学行为良性的肝脏PEComa肿瘤Ki-67指数平均1.3%(阳性范围0～5%)，这与本文2例病例较为符合。因此是否能以Ki-67指数5%作为判断良恶性的一个标准，尚需大样本量 的统计。上述文献报道发生于肝脏的PEComa均无包膜，大部分随访无复发和转移的病例均显示肿瘤组织与周围肝组织界限清楚，而诊断恶性PEComa的病例均显示有浸润性生长方式。本文2例病例随访至今均无复发和转移，说明并无恶性生物学行为，因此2例病例虽然肿瘤组织周边均有浸润性生长的方式，但这种无破坏性浸润生长的方式可能不能作为诊断恶性的依据。叶郁红等[22]报道了1例肝脏复发性PEComa恶变的病例，2年前是以上皮样细胞为主，无细胞异型和坏死，但肿瘤最大径达13 cm，复发后肿瘤梭形细胞成分反而增多，细胞明显异型和核分裂，按照Folpe的标准，2年前的肿瘤只能归类于恶性潜能未定，而事实上其已经具有恶性生物学行为。2008 年，Nguyen 等[23]提出，肝脏恶性AML 的特征包括临床侵袭性表现(如肿瘤转移或肿瘤致死)、肿瘤>10 cm、凝固性坏死。国内文献报道[10,20,22]的恶性肝脏PEComa肿瘤体积均>10 cm，均有中-重度细胞异型和肿瘤内出血、坏死。可见，Nguyen的诊断标准在肝脏原发PEComa中值得借鉴。

通过对2例原发于肝脏的上皮样AML和PEComa-NOS并复习文献分析可知，临床及组织学需要与肝脏原发性肝细胞癌进行仔细鉴别。对于诊断肝脏PEComa家族的肿瘤，需要通过仔细检查和必要的免疫组化方法来预测其生物学行为。无论PEComa为何种性质，目前主要治疗方式为外科手术切除。对恶性或具有恶性潜能的PEComa，可以在手术后补充化疗或放疗，但缺乏足够的病例支持，常规的化疗效果也难以统计。对于诊断上皮样AML的肿瘤即使没有明显的恶性特征，也应长期随访。本文中的2例患者均行肝脏契形切除术，术后未行特殊治疗，随访至今，均未发生复发或转移。

[1] MARTIGNONI G,PEA M,REGHELLIN D,et al.PEComas：the past,the present and the future[J].Virchows Arch,2008,452(2):119-132.

[2] FOLPE AL,KWIATKOWSKI DJ.Perivascular epithelioid cell neoplasms:pathology and pathogenesis[J].Hum Pathol，2010，41(1):1-15.

[3] ZHAO LJ,YANG YJ,WU H，et al.Perivascular epithelioid cell tumor of the liver:a case report and literature review[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(12):1665-1668.

[4] FLETCHER CDM,UNNI KK,MERTENS F,et al.Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone[M].Lyon:IARC Press，2002：221-222.

[5] HORNICK JL,FLETCHER CD.PEComa:what do we know so far[ J].Histopathology,2006,48(1):75-82.

[6] FOLPE AL,MENTZEL T,LEHR HA,et al.Perivascular epithelioid cell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin:a clinicopathologic study of 26 cases and review of the literature[J].Am J Surg Pathol，2005，29(12):1558-1575.

[7] 邢晓皖，螘国铮，王晓秋，等，肝圆韧带透明细胞肌黑色素细胞瘤[J]，临床与实验病理学杂志，2001,17(3):219-222.

[8] 董都选，石萍霞，李允利，等.肝镰状韧带透明细胞肌黑色素瘤临床病理观察[J].诊断病理学杂志,2007,14(1):39-41.

[9] ARMAH HB，PARWANI AV．Perivascular epithelioid cell tumor[J].Arch Pathol Lab Med,2009,133( 4) :648-654．

[10] 白杨，孙璐，郭爱桃，等.肝恶性血管周上皮样细胞肿瘤4例临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2014,21(2):73-75，79.

[11] FOLPE AL,GOODMAN ZD,ISHAK KG,et al.Clear cell myomelanocytic tumor of the falciform ligament/ligamentum teres:a novel member of the perivascular epithelioid clear cell family of tumors with a predilection for children and young adults[J].Am J Surg Pathol,2000,24 (9):1239-1246.

[12] PRIOLA AM,PRIOLA SM,CATALDI A,et al.Acute abdomen as an unusual presentation of hepatic PEComa.A case report[J].Tumori ,2009,95(1):123-128.

[13] 李晓红，滕晓东，魏萍，等.肝脏血管平滑肌脂肪瘤临床病理分析[J].浙江中西医结合杂志,2009,4(19):202-204.

[14] 王刚，翟文龙，叶健文，等.肝门部及肝脏血管周上皮样肿瘤2例报道并文献综述[J].中华消化病与影像杂志,2017,7(2):89-92.

[15] 钟定荣，纪小龙，李向红.14例肝血管平滑肌脂肪瘤病理形态分析[J/CD].中华病理学杂志(电子版),2000,29(4)：10-13.

[16] DICKSON BC,BROOKS JS,PASHA TL,et al.Expression in tumors of the microphthalmia-associated transcription factor (MiTF) family[J].International Journal of Surgical Pathology,2010,19(1):26-30.

[17] RAO Q,CHENG L,XIA QY,et al.Cathepsin K expression in a wide spectrum of perivascular epithelioid cell neoplasms(PEComas):a clinicopathological study emphasizing extrarenal PEComas[J].Histopathology,2013,62(4):642-650.

[18] FLOPE AL,MENTZEL T,LEHR HA,et al.Perivascular epithelioid cell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin:a clinicopathologic study of 26 cases and review of the literature[J].Am J Surg Pathol,2005,29(12):1558-1575.

[19] WEISS SW.Goldblum Jr[M].Enzinger & Weisss Soft Tissue Tumors,2001：586-587.

[20] 况丽平，周厚强，沈金辉,等，肝恶性血管周上皮样细胞肿瘤临床病理观察[J].诊断病理学杂志，2016,23(9):680-683.

[21] 赵园园，徐恩伟，李静.肝脏血管周上皮样肿瘤7 例报告并文献复习[J].中国肿瘤临床，2015,42(22):1100-1102.

[22] 叶郁红，张声，王行富.肝脏恶性血管周上皮样细胞瘤临床病理观察[J].中国现代医生杂志，2009,47(32):98-100.

[23] NGUYEN TT，GORMAN B，SHIELDS D，et al.Malignant hepatic angiomyolipoma：report of a case and review of literature[J].Am J Surg Pathol,2008,32(5):793-798.