线粒体基因突变与妊娠糖尿病

曹小艳+杨莹

[摘要] 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）常伴随着妊娠不良结局的发生，对孕妇和胎儿均有严重影响。线粒体是真核细胞的重要细胞器之一，具有独立遗传物质及遗传体系。线粒体DNA突变主要影响线粒体能量代谢，导致ATP的合成减少，活性氧产生增加，从而导致一系列疾病，包括糖尿病或可能导致妊娠糖尿病。该文就线粒体DNA基因的相关突变位点与妊娠糖尿病关系进行综述。

[关键词] 妊娠糖尿病；线粒体DNA；基因突变；母系遗传

[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2017）10（a）-0194-02

妊娠糖尿病的定义：妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现糖尿病，又称为妊娠期糖尿病（GDM）。妊娠期糖尿病的发生可能和普通糖尿病一样，受地理、时间、种族和经济文化等多种因素影响。

1 妊娠糖尿病的发病机制

妊娠中期开始，胎盘类固醇激素和肽类激素（如雌激素、孕激素和绒毛膜生长激素会线性升高，这些激素会阻碍母体胰岛素的作用，产生胰岛素抵抗，孕期需要的胰岛素是平时的2～3倍。在怀孕6～9个月时，24 h的平均胰岛素水平要比非孕状态时高出50%。如果孕妇的身体不能应付额外的胰岛素需要，就会导致妊娠糖尿病。

2 线粒体功能与糖尿病的关系

线粒体是是真核细胞的重要细胞器之一，是细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为细胞的能量工厂，是糖类、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所，合成三磷酸腺苷，为细胞提供必要的能源，具有独立遗传物质及遗传体系。线粒体拥有自己的DNA，人线粒体DNA（mtDNA）呈双环结构，长16 569 bp，含37个基因，编码22种tRNA、2种rRNA及13种多肽。卵母细胞是人体含线粒体最多的细胞，超过10万个，受精卵及早期胚胎的线粒体大部分来自卵母细胞。因此线粒体DNA遗传方式主要为母系遗传。

线粒体疾病可以由mtDNA突变引起，线粒体DNA突变主要影响线粒体能量代谢，导致ATP的合成减少，活性氧产生增加，从而导致一系列疾病，如心血管疾病、糖尿病、胃肠病、帕金森、阿尔兹海默病及肿瘤等。1975年，Dornery等发现25岁以后起病的糖尿病患者，其母亲与父亲患糖尿病比例是2.45∶1。一项妊娠糖尿病的研究也提示33%的患者母亲有糖尿病，显著高于8.8%的患者父亲有糖尿病[1]。

3 线粒体DNA突变与妊娠糖尿病的关系

GDM和2型糖尿病一样有相似的发病机理，包括胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，也有相似的遗传背景。有一级亲属糖尿病家族史者患GDM的危险性是无糖尿病家族史的2.89倍[2]。Egeland报道，孕妇母亲有妊娠糖尿病史时，孕妇发生妊娠糖尿病的可能性比对照组增加9.3倍。1992年，Van den Ouweland等[3]利用分子生物技术发现在线粒的tRNA-Leu（UUR）基因3 243位点从A到G的突变可引起母性遗传性耳聋性糖尿病，该突变改变了tRNA-Leu雙氢尿苷环，引起线粒体末端转录损害，导致线粒体蛋白质合成异常及功能缺陷，影响到呼吸链功能，从而使胰岛B细胞葡萄糖氧化磷酸化障碍，ATP产生不足，引起胰岛素分泌功能障碍，从而引发糖尿病。之后许多tRNA-Leu（UUR）在mtDNA的基因突变也在非胰岛素依赖型糖尿病中被发现[4]。1995年，Nakagawa等[5]发现线粒体NADH脱氢酶亚单位1基因（ND1）的3316位点突变有可能是一个致病性突变，3316位点从G到A的突变可使丙氨酸错义为苏氨酸，可能影响线粒体的氧化磷酸化功能。一项来自亚洲的亚洲印第安人线粒体突变及插入缺失的多态性在妊娠糖尿病中的筛查[6]，提示线粒体突变与当地亚洲人妊娠糖尿病妇女有关（A3243：OR-3.667，95%CI：1.001～13.43，P=0.03；A8344G：OR-11.00，95%CI=0.6026～200.81，P=0.04）。Chen[7]等检测了137例妊娠糖尿病妇女和292例非糖尿病妊娠妇女，结果发现在线粒体基因3 398位点的杂合子突变率约为2%～9%，而且在妊娠糖尿病中发现两个新的突变（C3254A杂合子和A33993T纯合子）。G3316A和A3394T突变在妊娠糖尿病组比对照组高。国内也有研究[8]发现在2型糖尿病中3316点突变的发生率为2.72%，3394点突变率2.51%，高于对照组。

tRNA-Leu基因是已知的mtDNA研究热点，其邻近的ND1基因区致病突变在非胰岛素依赖型糖尿病中已被证实[9]。在3398位点从T到C的转变导致了相反的氨基酸的替换，由有保护作用的无极性的蛋氨酸转变为有极性的苏氨酸，在这个位点编码的氨基酸在许多哺乳动物是有保护作用的，T3398C基因突变的位点可能对线粒体功能有重要的影响，它编码的产物NADH脱氢酶1可能参与酶的活性功能，影响细胞处理葡萄糖的能力。该研究还提示有该基因突变的妊娠糖尿患者中，75%的患者有糖尿病家族史。

线粒体DNA中3316位点从G转变为A和3394位点从T转变为C突变均是ND1基因区的错义突变，3316突变导致编码非极性的丙氨酸转变为极性的苏氨酸[10-11]。该两种突变都可影响NADH酶的活性，引起ATP合成减少，导致胰岛B细胞的能量供应不足，胰岛素分泌减少。

4 讨论

基因突变是物种进化的根本原因，突变对生物个体可能有益，也可产生危害。研究显示每200个成人中就有1个携带mtDNA突变，这些突变可能会导致线粒体疾病的发生。过去几十年虽然对线粒体疾病发病机制的研究取得了很大进展，但线粒体基因突变与妊娠糖尿病的发病机制研究甚少。妊娠糖尿病的诊断标准也经历了不同的变迁，各国也尚未完全统一，目前绝大多数国家诊断标准参照美国糖尿病学会（American Diabetes Associalion，ADA）2011 年修订的 GDM诊断标准[12]。这比以往使用的GDM诊断标准都低，意味着以往检测的妊娠糖尿病妇女线粒体DNA突变率可能更多，而且基因突变在不同种族、地域、人群等中发生率不一，有的突变在某些种族可能致病，在另外种族可能不是致病突变，因此需要更多地域、种族及人群的研究来进一步明确基因突变在妊娠糖尿病中的发生机制，以明确哪些线粒体DNA突变确实是妊娠糖尿病的致病突变，才有有可能从基因水平上控制妊娠糖尿病。endprint

[参考文献]

[1] Freinkel N，Metzger BE，et al.（1986） Gestational diabetes mellitus：a syndrome with phenotypic and genotypic heterog eneity[J].Horm Metab Res，1986，18（7）：427-430.

[2] Zhang S， Folsom AR， Flack JM， et al. Body fat distribution before pregnancy and gestational diabetes： findings from coronary Artery Risk Development in Young Adults （CARDIA） study[J].BMJ，1995，311：1139-1140.

[3] JM. Van den Ouweland， HH. Lemkes， W. Ruitenbeek，et al.， Mutation in mitochondrial tRNA （Leu）（UUR） gene in a large pedigree with maternally transmitted type 2 diabetes mellitus and deafness， Nat[J].Genet，1992，1（5）：368-371.

[4] C E Mathews， C D Berdianier. Noninsulin-dependent diabe tes mellitus as a mitochondrial genomeic disease， Pro[J].Soc Exp Biol Med，219，1998，219（2）：97-108.

[5] Yusuke Nakagawa，Hiroshi Ikegami，et al.A new mitochond rial DNA mutatiou associated with non-insulin-dependent diabetes melitus[J].Biochemi Biophysi Res Commun，1995，209（2）：664.

[6] Khan IA，Shaik NA，Pasupuleti N，et al.Screening of mitocho- ndrial mutation and insertion-deletion polymorphism in gestational diabetes mellitus in the Asianindian popul ation[J].Saudi J Biol Sci，2015，22（3）：243-248.

[7] Chen Y， Liao WX， Roy AC， et al.Mitochondrial gene mutations in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2000，48： 29-35.

[8] 于德民，于珮，刘德敏，等.2型糖尿病中线粒体DNA的3316G→A和3394T→C点突变[J].中华内分泌代谢杂志，2003，19（6）：436-438.

[9] C E. Mathews，C D Berdianier.Noninsulin-dependent diabetes mellitus as a mitochondrial genomeic disease， Pro.Soc.[J].Exp. Biol. Med，1998，219（2）：97-108.

[10] Odaw ara M，Sasaki K，Yamashita K.A G-to-A substitution at nucleotide position 3316 in mitochondrail DNA is associated with Japanese non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Biochem Biophys Commun，1996，227：147-151.

[11] 趙青，张丽容.线粒体DNA的ND-1基因nt3316G→A突变与糖尿病的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2001，17：158-159.

[12] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2011[J].Diabetes Care，2011，34（11）：S11-S61.

（收稿日期：2017-07-11）endprint