离子液体催化合成维A酸维E酯

余 磊 ，徐 超 ，张 毅 ，金学平

(1.武汉软件工程职业学院环境与生化工程学院,湖北 武汉 430205；2.武汉市药物増溶工程技术研究中心,湖北 武汉 430205)

维生素是生物生长所必需的微量有机物，对生物体的新陈代谢起调节作用。维生素经酯化后，在多种溶剂体系下其稳定性显著提高，同时具备原有和新增功能基团的功能和活性，拓宽了其应用范围[1]。维A酸能有效的预防皱纹、治疗痤疮并修复皮肤，但是由于维A酸的刺激性，一般在化妆品中不能使用。维生素E是最常用的抗氧化剂，能够有效捕获自由基，在化妆品中广泛应用。维A酸维E酯是维生素A酸与维生素E生成的酯化产物。维A酸维E酯具有预防皮肤老化、修护皱纹等作用，同时没有维A酸的刺激作用，还有维E的抗氧化作用。U Hoppe等人研究发现维A酸维E酯能预防痤疮、祛斑、修复光照引发的皮肤受损，且没有维A酸常见的副作用[2]。TAMURA HIROAKI报道了维A酸维E酯用于化妆品能改善皮肤粗糙、预防皮肤老化，不引起皮肤刺激性反应[3]。虽然关于维A酸维E酯的使用有不少文献报道，但是关于其合成的报道并不多，scifind检索结果2015年之前只有一篇报道其合成路线，Toyoda等人以维A酸和维E为原料、三氟乙酸酐为催化剂、异丙醚为溶剂合成维A酸维E酯，再用氨水洗去过量的酸，得到纯化的目标产物[4]。本文以维A酸和维E为原料，离子液体为溶剂和催化剂，合成维A酸维E酯的工艺在国内外均未见报道。

1 主要实验试剂和仪器

1.1 主要实验试剂

维A酸(含量98% 由武汉英纳氏药业有限公司提供)；维E(含量98% 由武汉英纳氏药业有限公司提供)；吡咯烷酮硫酸氢盐离子液体(含量98% 由武汉市药物増溶工程技术研究中心提供)；其他原料为国产分析纯。

1.2 主要仪器

集热式磁力搅拌器(巩义市裕华仪器有限公司)；循环水真空泵(巩义市裕华仪器有限公司)；旋转蒸发仪(上海亚荣科技有限公司)；核磁共振仪(Bruker AV400)。

2 实验部分

以维A酸和维E为原料，吡咯烷酮硫酸盐为溶剂和催化剂，合成维A酸维E酯，高效液相色谱(HPLC)跟踪反应进程，考察不同反应条件下，目标产物的收率，得到最佳工艺条件，最终产物用HNMR表征。

3 结果与讨论

3.1 反应温度对结果的影响

取物料物质的量比维A酸∶维E∶离子液体=1∶1∶10，反应时间为24h，实验考察了不同反应温度下的目标产物收率，结果见表1。

表1 反应温度对产物收率的影响Tab.1 Effect of reaction temperature on the yield of the product

由表1可知，温度在0℃左右，反应收率为0，这可能是因为温度较低，反应物的分子比较大，很难发生分子间的有效碰撞，说明该酯化反应需要一定的活化能。反应温度在室温左右，收率比较高。当温度在40℃以上，反应收率明显下降，从HPLC谱图上明显可以看到杂质峰增多，说明温度高了，副反应增多，这是由于维A酸和维E都具有一定的热敏性，高温不稳定。所以选取室温反应较为合适。

3.2 反应时间对结果的影响

取物料物质的量比维A酸∶维E∶离子液体=1∶1∶10，反应温度为室温，实验考察了不同反应时间下的目标产物收率，结果见表2。

表2 反应时间对产物收率的影响Tab.2 Effect of reaction time on the yield of the product

由表2可知，随着反应时间的延长，目标产物的收率逐渐提高，在30h左右，收率达到最高值，继续延长反应时间，收率不会增加，所以选30h的反应时间比较合适。

3.3 物料比对反应结果的影响

反应温度为室温，反应时间为24h，实验考察了不同物料比对反应的影响，结果见表3。

表3 物料比对产物收率的影响Tab.3 Effect of material ratio on the yield of the product

由表3可知，维A酸∶维E=1∶1左右，无论哪个反应物过量，对整个反应的影响都不大。但是在实际生产中，要考虑到维A酸具有一定的刺激性，最好选择维E过量。离子液体作为溶剂和催化剂，其用量对反应影响并不大，但是如果用量过少，在实验中明显发现反应物溶解比较困难，不利于反应的进行，但是如果用量过大，又不利于离子液体的回收再利用，所以选择物料物质的量比维A酸∶维E∶离子液体=1∶1.1∶10。

3.4 压强对反应结果的影响

取物料物质的量比维A酸∶维E∶离子液体=1∶1∶10，反应温度为室温，反应时间为24h，实验考察了不同压强下的反应，结果见表4。

实验发现，该反应对压强的变化比较敏感，随着真空度的增加，目标产物的收率明显提高。这可能是因为酯化反应是一个生成水的可逆反应，低压状态下，水更容易挥发，直接被真空泵抽走，导致平衡右移，产率提高。酯化反应脱水的方式很多，比如用有机溶剂共沸带水，或者使用化学脱水剂，但是有机溶剂的挥发，化学脱水剂的不可再生，都不符合绿色化学生产要求，离子液体做溶剂时，由于其饱和蒸汽压几乎为0，不会挥发，可以不加入其它化学试剂，直接抽真空，利用负压把水带走，与其他脱水方法比，明显具有节能环保的优势。

表4 压强对产物收率的影响Tab.4 Effect of pressure on the yield of the product

3.5 产物的表征

产物以二氯甲烷为洗脱剂，柱层析提纯以后，溶于氘代氯仿，做核磁共振氢谱。结果如图1所示。由于产物结构复杂，不详细论述每个峰对应的H原子。在图1中的结构式中标注每一个氢的化学位移。

图1 产物的氢谱
Fig.1 The HNMR of the Product

4 结论与展望

本文以维A酸和维生素E为原料，以吡咯烷酮硫酸氢盐离子液体为溶剂和催化剂，合成了维A酸维E酯。得到该反应的最佳工艺条件是物质的量比维A酸∶维E∶离子液体=1∶1.1∶10，反应时间为24h，反应温度为室温，在低压下反应，能得到较高的收率。

关于离子液体催化酯化反应，有很多文献报道，关于维生素的酯化反应也有很多报道，维A、维C、维D跟不同的酸酯化后都有着广泛的应用。但是关于离子液体催化维生素的酯化所见报道不多，SCIFIND检索结果，2017年以前，只有两篇相关文献。一篇是关于维E的纯化[5]，一篇是关于离子液体中合成聚乙二醇维生素E琥珀酸酯[6]。维生素酯化反应中离子的应用，绝对是维生素酯化反应的一个重要方向。目前维生素酯化主要用一些特殊的催化剂或者使用一些特殊的方法，比如二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂的酯化方法，不仅后处理麻烦，而且脱水剂和催化剂不能回收利用；或者用三氟乙酸酐为催化剂的酯化方法，催化剂成本高，不能重复利用；或者把酸做成酰氯提高反应活性进行酯化，这样会带来大量的废酸污染；或者利用酯交换反应，这样要引入新的基团，不符合原子经济学。而且传统的维生素酯化工艺都要使用挥发性有机溶剂，不符合环境友好的绿色化学要求。

本文报道的维A酸维E酯的工艺，为工业化合成维A酸维E酯奠定理论基础，同时对离子液体催化维生素的酯化提供一定的实验依据。未来还有很多工作要做，比如将离子液体用在其他的维生素酯化反应上面，而且针对每一个酯化反应，要设计筛选最合适的离子液体，还要研究在维生素酯的工业化生产中循环使用离子液体的方法。就本实验而言，维A酸维E酯的收率并不高，也需要针对它设计筛选更理想的离子液体作为该反应的溶剂和催化剂。

[1] 赵红霞，崔凤杰，李云虹,等，维生素酯化衍生物的合成研究进展[J].中国食品添加剂，2013(6):176-183.

[2] Hoppe U， Schreiner V， Stäb F.Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones:US,6503523[P].2003-01-07.

[3] TAMURA HIROAKI.Oetic or an external preparation for skin formulated with δ-TOCOPHERYL RETINOATE:P,005-015388[P].2005-01-20.

[4] Toyoda,Hitoshi,et al.Preparation of high-purity tocopheryl retinoate:JP，05202020[P].1993-08-10.

[5] 邢华斌,刘献献,杨启炜.一种溶致液晶萃取分离制备高含量混合生育酚的方法:CN, 104803963 A[P].2015-07-29.

[6] Gong Kai,Wang Liguo,Chen Jinghua.Synthesis of polyethylene glycol vitamin E succinate in ionic liquid[J].Chinese Journal of Applied Chemistry,2015,32(6):652-657.

(本文文献格式：余磊，徐超，张毅，等.离子液体催化合成维A酸维E酯[J].山东化工，2018，47(02)：45-47.)