支气管活瓣系统治疗重度异质性肺气肿的临床分析

李王平 李春梅 潘蕾 金发光

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统的常见的疾病，已被列入慢性病的范畴[1]。COPD的肺功能表现为不可逆的慢性气道阻塞和肺过度充气，病理肺实质表现为肺气肿。晚期重度肺气肿患者会出现慢性进行性加重的呼吸困难，目前尚无减缓肺气肿发展的药物。近年来，经支气管镜单向活瓣置入肺减容治疗在国外、国内相继开展，取得一定疗效，属于微创的治疗手段[2-5]。单向活瓣置入目标部位后，产生只出不进的效应，使得目标肺容积减少，因此，经支气管单向活瓣肺减容技术可以改善残气量高且运动耐力下降的COPD患者的症状和运动耐力[6]。目前该技术主要用于重度不均质肺气肿的治疗，也有部分尝试用于肺大泡患者的治疗。本文就我院开展的SVS活瓣系统对重度异质性肺气肿的治疗效果进行报道。

对象与方法

一、研究对象

选择2014年1月起至2015年10月对既往诊断COPD伴肺气肿、已戒烟超过3月、在过去3个月内规律使用支气管扩张剂及吸入糖皮质激素的病情稳定的重度肺气肿患者，有意向进行肺减容治疗方可根据入选标准进行筛查。入选标准如下：①年龄在40到75岁之间；②异质性肺气肿判断标准：肺气肿累及目标肺叶≥40%，且与同侧肺叶差异≥15%；③靶区肺叶与同侧肺叶叶间裂完整度≥90%(通过三维HRCT判断)；④6 min步行试验(6MWT)≥140 m；⑤重度阻塞定义为：FEV1≤45%预计值；⑥过度充气判断标准：TLC≥100%预计值，RV≥150%预计值；⑦患者自愿参加本研究，完成要求的随访访视，并签署知情同意书；⑧无支气管镜操作禁忌证。

二、研究方法

1. 初筛方法： 患者进行充分知情同意后：①采取体描标记法进行肺功能检查：包括肺通气功能检查、流速容量曲线、支气管舒张试验、残气及弥散功能检查，符合上述肺功能条件者，进一步行胸部CT筛查；②患者行HRCT检查，由第三方影像专家完成CT评估，判断患者是否符合异质性标准及叶间裂完整度标准并确定靶肺叶。

2. 随机分组： 肺功能、CT检查均符合入组条件，6MWT≥140 m患者，进入随机。拆取随机信封，按信封标识分为对照组及治疗组。

3. 治疗方法： 对照组按COPD治疗原则进行常规治疗，治疗组除常规治疗外，进行靶肺叶单向活瓣置入治疗，两组均按要求进行复查，记录不良事件发生情况。总随访期1年，完成1年随访后，对照组可进行SVS活瓣治疗。

4. 经支气管镜SVS系统置入方法(Olympus 1T-260型支气管镜；SVS活瓣系统由Olympus提供)： ①治疗前准备：完成支气管镜常规术前检查准备并确认患者在治疗前2周内无COPD急性加重，无肺部感染发生，痰量小于30 ml/d；术前1 d给予预防性抗生素使用并雾化吸入乙酰半胱氨酸溶液化痰治疗；术前再次确认靶肺叶；行全麻前患者常规准备及麻醉师病情评估并知情同意；活瓣定径：结合使用气道定径套件和气囊导管，测定需要在所选气道中安置的SVS的正确规格。定径方法：通过注射器注入无菌生理盐水使气囊导管膨胀，使膨胀的气囊导管与校准计上的每个孔相匹配。在定径工作表中记录每个孔规格的注射器上标示的体积；②治疗过程：全麻后行气管插管，经过气管插管进入支气管镜；支气管镜进入后，依照常规检查习惯进行气管、双侧主支气管及叶段支气管观察，清理吸引气道内分泌物；将支气管镜置于目标肺叶管口，观察各段或亚段支气管管腔形态、大小，预估需要置入活瓣数目。经支气管镜工作孔道插入气囊导管，到达目标区域后用注射器注入生理盐水使气囊膨胀，在呼气末测定气道的直径并在工作表中记录体积读数，根据校准计之前记录的体积，选择目标气道的活瓣规格；依次使用该方法确定靶段/亚段支气管拟置入的活瓣尺寸并进行记录，退出定径球囊，将支气管镜退至气管下段，经工作孔道插入活瓣安置导管(SVS活瓣已通过活瓣插装器将装载器中的活瓣转载入活瓣安置导管中)，待支气管镜下窥及安置导管前端后，轻推安置导管推杆，使推杆与活瓣恰好接触，操作支气管镜达到靶肺段/亚段支气管，调节安置导管位置，使其远端的黄线标志位于拟释放后的活瓣近端在气道中驻留的近似位置，固定释放安置导管，轻推推杆，释放活瓣；观察活瓣展开后的位置，如位置良好，继续上步骤进行其他靶位置活瓣释放。如确需调整位置，则需使用活检钳夹活瓣移除杆取出活瓣，再按上述步骤重新置入活瓣；待肺叶所有活瓣都置入完成后，再次观察活瓣位置，无异常后再次清理其余气道分泌物，退镜；③治疗后处理：麻醉苏醒后，返回病房，必要时入RICU病房进行观察；术后常规住院观察至少3 d并进行心电监护，治疗用药同术前，如有不良事件则进行相应处理；出院之前，行胸部正前位的吸气PA和一侧胸部放射影像(chest X radiography, CXR)。

5. 随访安排： 分别在术后1、3、6、12月进行随访观察，随访内容包括：血气分析；COPD 评估检验(COPD assessment test, CAT)；改良(mMRC)问卷；肺功能(项目同前述)；6MWT；CT 扫描(仅治疗组在3、6、12月进行)；

6. 疗效指标： ①主要疗效指标：第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)占预计值百分比自基线到第1、3、6、12个月的变化在治疗组和对照组之间的差异；②次要疗效指标：个月研究期间数字肺软件测量的目标肺叶体积减小程度；CAT评估的健康状态；mMRC测量的呼吸困难评分；6MWT测量运动能力；RV及TLC变化；③安全性评估：12个月研究期间器械相关严重不良事件的发生率。

三、统计学方法

结 果

一、入组情况分析

自2014年1月至2015年10月共筛查门、住院患者38例，其中男性37例，女性1例，最终仅纳入9例进入研究，均为男性，其中治疗组5例，对照组4例，筛选失败率为76.3%。其中筛查失败人群最小年龄44岁，最大年龄74岁，中位年龄59岁，失败原因依次为：①三维HRCT判断叶间裂不完整，有血管/支气管穿行叶间裂12例，占41.4%(12/29)；②上下叶差异度不足15% 9例，占31.0%(9/29)；③目标肺叶肺气肿程度不够40% 4例，占13.8%(4/29)；④肺功能不符合2例，为TLC/RV不达标；⑤右肺差异度不够，左侧叶间裂不完整1例；⑥不能完成6MWT 1例；⑦治疗组1例治疗后脱落，不纳入统计计算。纳入的9例患者基线资料，见表1，年龄t=0.926，P=0.423；FEV1t=0.383，P=0.727；FEV1(%预计值)t=0.317，P=0.772；RV(%预计值)t=0.646，P=0.564；TLC(%预计值)t=0.317，P=0.772；CATt=0.758，P=0.503；mMRCt=0.000，P=1.000，两组之间差异无统计学意义。

表1 患者基线资料

二、手术情况

治疗组5例患者中，靶肺叶位置及置入活瓣数目如下：右上叶1例，置入活瓣数目2个；左上叶2例，置入活瓣数目分别为6个和8个；左下叶2例，分别置入6个和7个，右下叶无入选病例。活瓣型号使用情况如图1所示，其中6 mm活瓣使用比例最高，其次为7 mm活瓣，5 mm活瓣使用率最低。

图1 活瓣型号使用情况

三、随访情况及观察指标

1. 随访情况： 治疗组5例患者出院前胸片追踪，2例出现肺不张，1例肺叶体积明显缩小，2例胸片观察变化不大。术后治疗组1例患者在治疗后拒绝进行随访，脱落；对照组1例患者在完成6月随访后死亡，未完成12月随访，其余4例治疗组、3例对照组患者均按期完成随访，对照组3例患者完成12月随访后择期进行了支气管镜下SVS活瓣置入术，术后2例出现肺不张，1例靶肺叶体积缩小。

2. 主要疗效指标： 治疗组在基线与治疗后第1月、第3月FEV1%明显增高(t=3.706，P=0.034；t=3.205，P=0.049)，差异有统计学意义，但与对照组相比较，差异无统计学意义。治疗组第6月随访时FEV1%虽仍高于基线水平，但差异无统计学意义。对照组随访期FEV1%相对稳定，差异无统计学意义，见图2。

图2 治疗组及对照组基线与随访期FEV1%变化

3. 次要疗效指标

(1)靶肺叶体积变化情况：治疗组4例患者，其中3例靶肺叶体积明显缩小，1例靶肺叶体积略有缩小，见图3。

图3 治疗组基线期与术后第3月靶肺叶体积变化

(2)RV及TLC占预计值百分比在治疗前后及观察点变化情况：对照组患者(C-Patient1)因为肺功能太差不能配合体描标记法肺功能检测，因此未能完成RV及TLC检查。治疗组3例RV在术后1月明显减小，2例在术后保持稳定，但在第12月随访时升高，1例术后RV减小，但在3月随访时即升高，4例患者在第12月随访时RV均高于术前水平。对照组1例RV在第3月随访时明显升高，后维持在较高水平，1例在观察期较基线水平下降，并维持相对稳定；TLC占预计值百分比除对照组1例在第12月随访时突然升高，其余治疗组及对照组患者TLC水平总体变化不大，见图4、图5。

(3)6MWT：治疗组4例患者治疗后6 min步行距离有不同程度改善，其中2例在治疗后第3月达最佳状态，2例在第12月达最佳状态，但波动明显。对照组2例在12月随访时最佳，2例末次随访时较基线水平下降，见图6。

(4)改良mMRC问卷：对照组患者改良mMRC问卷分级变化明显小于治疗组，治疗组在第3月随访时分级总体情况优于对照组，但曲线波动较大，见图7。

(5)COPD评估检验(CAT)： 治疗组4例COPD评估检验(CAT)评分在第3月时均保持较好状态，1例在第12月突然症状评分突然增加，而对照组4例总体曲线呈增高趋势，见图8。

图4 治疗组及对照组基线与随访期RV占预计值百分比变化

图5 治疗组及对照组基线与随访期TLC占预计值百分比变化

图6 6 min步行试验

图7 改良mMRC问卷

图8 COPD评估检验

四、不良事件

治疗组5例中，无因不良事件导致需要移除活瓣的情况发生，4例完成12月随访者。对照组4例，1例未能完成12月随访，死亡，死亡事件描述为：在胸部针灸后突发呼吸困难死亡，考虑发生气胸。余3例完成12月随访。不良事件具体情况如下描述。

治疗组(n=5)：轻度不良事件：咽部不适1例(与活瓣放置无关)，PaCO2升高伴急性尿潴留、胸闷、乏力1例(与活瓣放置可能有关)，上呼吸道感染1例(与活瓣放置无关)；中度不良事件：痰不易咳出1例(与活瓣放置可能无关)，发热1例(与活瓣放置无关)；重度不良事件：AECOPD 7例次(支气管镜复查提示患者双侧支气管腔内均有大量粘性分泌物，靶肺部位支气管活瓣被分泌物覆盖，活瓣工作不良，经灌洗吸引后活瓣恢复工作，因而考虑不良事件与活瓣放置可能有关)，全麻后苏醒延迟2例(与治疗操作有关，与活瓣放置无关)；肺部痰液潴留导致支气管活瓣不工作1例(与活瓣放置有关)；左肺气胸1例(术后1月增加活动量时发生，经胸腔闭式引流1日后肺漏气停止，判定与活瓣放置有关)。

对照组(n=4)：轻度不良事件：上呼吸道感染2例；中度不良事件：无；重度不良事件：死亡1例，AECOPD 7例次，脑梗塞1例；

讨 论

经支气管镜对靶肺叶支气管置入单向活瓣进行肺减容治疗，目的是减少肺残气，改善肺气肿程度相对轻的肺叶肺泡通气量[6]。但该方法对气道炎症无改善作用，而慢性气道炎症是COPD的重要病因，因而肺减容术并不能替代支气管扩张剂和糖皮质激素的疗效，即便进行了肺减容治疗，仍需继续按治疗原则进行常规治疗[7]。因此，在既往的内科肺减容治疗研究，均要求在单向活瓣治疗前先进行规范的内科治疗，具体措施包括戒烟、吸入β2-受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂扩张气道以及吸入糖皮质激素控制气道炎症、家庭氧疗等，同时进行肺康复训练。如果经以上治疗措施规律治疗3月，复查肺功能、胸部CT等各项指标，仍符合肺减容治疗的标准，方建议进行单向活瓣置入肺减容治疗[8]。

前期研究认为，为获得肺减容治疗的最佳疗效，避免并发症发生，应进行严格地术前筛选，根据定量CT的计算结果和肺灌注情况选择肺叶[8-10]。一般要求目标肺叶肺气肿百分数≥40%，且与同侧肺叶差异度≥15%。叶间裂完整度可通过三维HRCT评估或Chartis系统进行评估(价值类似)[11-12]，一般要求选定的肺叶需与同侧肺叶叶间裂完整度≥90%[8]。而在最佳目标肺叶选择上，目前研究结果认为，如果两个肺叶的肺气肿程度类似，则选择灌注最低的肺叶，若双上叶肺气肿程度相似，建议选择左上叶[7-8]。

本组病例初筛患者38例，最后仅纳入9例，筛查失败率较高，其中叶间裂完整度不够或有血管穿行是筛查失败的主要原因，与重度肺气肿患者的长期慢性的肺部损伤相符[13]。而异质性不达标者9例，为筛查失败的次之原因说明均质性肺气肿在肺气肿人群中占有很大比例，这部分人群并不适于进行肺减容治疗。入组的9例患者，两组之间基线资料均衡。进行单向活瓣置入治疗5例，仅1例为右肺，且为右肺上叶，4例为左肺，上下叶各有2例，右上叶活瓣置入个数明显少于左肺，左肺上、下叶置入个数均数相等，在活瓣的使用上，以6 mm直径活瓣使用率最高，接近一半，而5 mm活瓣使用率最低。4例完成随访的治疗组患者，主观症状改善明显，术后靶肺叶体积均有减小，2例出现肺不张，其症状改善优于无肺不张者，与国外研究报道一致[14]。第1、3月FEV1%改善，较基线差异有统计学意义。但无论是RV、TLC等肺功能指标还是6MWT、mMRC、CAT等症状指标，组内和组间差异均无统计学意义。在安全性评价方面，重度不良事件中，除与治疗操作相关的全麻后苏醒延迟外，2组均以AECOPD的不良事件发生率最高，其次为上感，余轻中度不良事件发生部分与本病情无关，因此组间无可比性。本组病例观察发现，术后疗效和气道分泌物多少明显相关，治疗后症状改善的患者均为少许或无痰的患者，而疗效差的均为气道分泌物多的患者，支气管镜检查发现，部分活瓣因分泌物多、粘稠，覆盖或阻塞在活瓣周围，使得活瓣工作不良，出现漏气现象，影响了疗效。而对照组除1例患者因故死亡外，余3例患者在随访期内的病情变化符合重度异质性肺气肿患者的自然病程改变。

本组资料显示置入SVS活瓣后，靶肺体积缩小，说明SVS活瓣减容效果明确，但由于疗效的影响因素众多，且本组资料虽基线期数据均衡，但由于样本量过小，而个体差异大，从单个疗效观察可发现患者的症状变化、体能状态与肺叶体积变化、肺功能变化并非是同步关系。需要注意的是，既往研究中，观察指标对所有肺叶体积及肺气肿程度进行术前、术后评价研究较少，而这可能是影响单向活瓣置入疗效评价的重要因素[15-16]。我们拟对本组资料中所有肺叶体积、肺气肿程度与术后疗效之间的相关性进一步进行分析。本研究结果不能代表活瓣治疗的总体效果，尚需更多的临床研究进行评价。

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