安定合成工艺的优化探究

王景润 田华 牛丽亭 孙清亚

摘 要：安定临床应用十分广泛，并且副作用甚微，然而传统工业中合成安定的工艺却相对复杂。本课题采用一种以2-氨基-5-氯二苯酮为初始原料，先关环再甲基化的策略，步骤减少至三步，总收率高达73%。此优化工艺原料易得，反应条件温和，实验可操作性强。

关键词：安定 合成 工艺优化

中图分类号：G63 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2018）10（c）-0-07

安定，学名苯甲二氮卓，又称地西泮。安定具有良好的催眠作用，有肌肉松弛的作用，抗癫痛的作用。对动物神经系统具有一定的抗忧郁作用，且其副作用较微[1]。安定被广泛应用于临床，例如当咪达唑仑、安定、盐酸哌替啶的联用可使无痛胃镜检查经济实惠，让操作简单、方便[2]。又例如在第一产程中，安定的使用具有扩宫颈口、降低子宫血管的作用，改善子宫内的血液循环，为胎儿提供大量氧气，使产程缩短，可避免胎儿窒息，有助于胎儿顺利娩出[3]。阿托品和安定还可以帮助孕妇在负压吸引人工流产术中减少迷走神经反射及镇静、止痛，有效降低不良反应[4]。功能性消化不良是一种常见的临床症候群，患者常伴有精神心理障碍。小剂量安定联合护理干预辅助治疗，能有效缓解患者的抑郁焦虑等不良情绪，可明显改善患者的临床症状，提高疗效，操作简单，适用于临床应用[5]。小剂量安定辅助治疗老年冠心病心绞痛，可以使患者的疼痛感得到最大限度地降低，对其临床疗效的提高有着积极意义，具有在临床上广泛推广的价值[6]。由此可见，探究如何在更简单、温和的条件下合成安定便显得尤为重要。

1 安定的合成路线的分析

1.1 国内已经采用多年的生产合成路线

如图1所示，将苯甲酰氯与先甲基化的对甲氨基氯苯通过傅克反应生成2-甲氨基-5-氯二苯酮，再将生成的2-甲氨基-5-氯二苯酮与卞氧羰基甘氨酸缩合反应生成[2-（2-甲苯酰）-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯，再通过溴化钾与醋酸脱除苄基，最后经过脱水反应生成地西泮。总收率为7.4%。后改成利用对一氮硝基生成5-氯-3-苯基-苯骈异噁唑，再还原制取2-氨基-5-氯-二苯酮，此路线总收率11.7%。其工艺流程较为繁琐，合成步骤较多，总收率较低，原料不易获取。且设备腐蚀较大，单耗高[7]。

1.2 生产合成路线

如图2所示，同样采用先甲基化的2-甲氨基-5-氯二苯酮与邻苯二甲酰保护的氨基乙酰氯缩合得到（N-甲基邻苯二甲基酰亚胺乙酰氨基）-5-氯二苯酮，再肼解关环生成地西泮。虽然这两步反应总收率能够达到50%，但两个起始原料均昂贵或者需要多步制得，而且第二步反应温度较高，不易控制[7]。

1.3 生产合成路线

如图3所示，此工艺采用先关环再甲基化的策略。以对硝基氯苯和苯乙氰为起始反应原料缩合环化，铁粉还原制得2-氨基-5-氯二苯酮，与氯乙酰氯反应生成甲基酰化物，甲基酰化合物在乌洛托品作用下与碳酸铵发生环合反应，最后经硫酸二甲酯甲基化制成安定，从第三步之后的反应总收率44.7%。2-氨基-5-氯二苯酮合成工艺已经很成熟，价格十分便宜，但之后的环化反应需要高温回流，条件苛刻，而最后甲基化使用的硫酸二甲酯毒性很大[7]。

1.4 生产合成路线

有人用氯苯甲胺合成，经脱水便得到2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，此步骤反应条件温和，原料便宜且易得，反应策略较好。但是三氯化硼属于危险物品，所以在本探究中不对合成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮的工艺进行探究。如图4所示，此合成工艺中使用三氧化铬脱水，但三氧化铬毒性较大，危险性较高，需要较高的反应环境。因此，本工艺优化不再使用氯苯甲胺与邻烷基苯甲醛形成羟基再脱水，而采用2-氨基-5-氯二苯酮作为初步原料[8]。

分析完前人的合成方法及工艺，对于安定的合成工艺进行改良，设计新工艺如下：采用先环化再甲基化的方法，首先直接购买合成工艺成熟价格十分便宜的2-氨基-5-氯二苯酮，与氯乙酰氯在无溶剂条件下反应生成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，加水直接析出，当量反应，无需纯化处理直接投入下一步反应。第二步关环反应与第三种合成工艺中关环反应相比，室温反应，条件温和，且产率提高很多。第三步甲基化反应使用相對毒性要弱一些的碘甲烷，而且后处理相对简单。

2 安定的优化方向

（1）从原料上讲：原料要易得，不能过于危险，且不能因缩短实验步骤导致药品价格过于昂贵。因此，本探究中把2-氨基-5-氯二苯酮作为初步原料。

（2）为了提高产率，降低能耗，尽可能使反应操作简单，条件温和。本实验重点探究了合环步骤。例如第三种合成工艺中的关环步骤，需要高温，操作工艺复杂，本探究工艺中则采用了醋酸铵，乙腈，碘化钠完成合环反应，条件温和。

（3）从实验的安全和可操作性上：制取成环反应物的步骤应该简短、安全。反应条件应该温和，容易达到。在甲基化试剂的选择上，硫酸二甲酯虽价格较低廉，但其毒性很大，严重制约了实验的安全操作。本实验选择了碘甲烷作为甲基化试剂，密度大，而且毒性相对较小。

3 合成过程

3.1 实验设备

3.1.1 仪器与试剂

圆底烧瓶，分液漏斗，磁力搅拌器，旋转蒸发仪。

3.1.2 检测仪器

400M核磁共振仪（溶剂为CDCl3）。

日本JEOL JMS-Q1050GC液相色谱质谱联用仪（GC-MS）。

3.1.3 实验药品

具体情况见表1。

3.2 实验方法

3.2.1 合成路线

由上述原料合成目标产物7-氯-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1，4-苯并二氮卓，反应路线如图5所示。

3.2.2 2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮（1）的制备

操作步骤：向100mL单口瓶中加入2-氨基-5-氯二苯酮（1g，4.3mmol，1当量）加入转子剧烈搅拌。将氯乙酰氯（0.97g，0.684mL，2当量）在室温条件下，30min内滴加完毕。用薄层层析硅胶板（TLC）监测反应完全。展开剂：石油醚和乙酸乙酯=20∶1，Rf=0.2。反应成功在TLC板肉眼可见原料为黄色，可见光下，产物不显色。反应完全后，向体系中加入水30mL，将固体过滤，并用100mL水冲洗两次。将滤饼收集、晾干，并直接投入下一步反应。

3.2.3 7-氯-5-苯基-1-苯并1，4-苯二氮卓（2）的制備

操作步骤：向100mL圆底烧瓶中加入上步制得的物质（1）（0.616g，2mmol，1当量），NaI（0.3g，2mmoL，1当量），（NH4）2CO3（2.88g，30mmol，15当量）和MeCN（20mL）室温搅拌过夜。TCL点板观察，原料消失，向反应体系中加入水（10mL），用DCM（3×10mL）萃取，合并有机相，饱和食盐水（10mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪悬干溶剂，残留物用DCM和正己烷重结晶得白色固体502mg，产率93%。

3.2.4 7-氯-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1，4-苯并二氮卓（3）的制备

N2保护下，0℃，向NaH（88mg， 2.2mmol， 1.1当量）的DMF悬浊液滴加物质（2）（540mg， 2mmol，1当量）的DMF溶液5min内滴加完毕，撤去冰浴，在室温中反应30min。再次降到0℃，向反应体系中滴加MeI（138ul， 2.2mmol，1.1当量）， 滴加完毕后再升到室温反应1h。点板观察，原料消失，向反应体系中加入水（10mL），用DCM萃取（3×10mL），合并有机相，用饱和食盐水（10mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪悬干溶剂。得到白色固体443mg，产率78%。

4 结果分析与讨论

4.1 合成路线比较

具体情况见表2。

4.2 化合物表征数据

熔点由北京科技X-4熔点仪测定。分子量由LCMS-IT /TOF（日本SHIMADZU）低分辨率质谱仪（LRMS）测定，电离源：ESI。核磁由JNM-ECS 400（日本SHIMADZU）表征，其中使用四甲基硅烷（TMS）在CDCl3的溶剂中作为内标（1H NMR和13C NMR）（1H NMR：TMS在0.00ppm，CHCl3在 7.26ppm；13C NMR：77.16ppm处的CDCl3）。下列缩写（或其组合）代表峰型：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，b=宽峰。

7-氯-5-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2（3H）-酮：

两步总产率：93%（502mg）。白色固体，熔点：123℃～124℃。123℃～124℃.1HNMR（CDCl3，400MHz）δ11.45（br.s.，1H），8.60（d，J=9.6Hz，1H），7.73（d，J=7.3Hz，2H），7.64（t，J=7.3Hz，1H），7.50～7.58（m，4H），4.19（s，2H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ198.0，165.5，137.8，137.7，134.0，133.3，132.8，130.1，128.7，128.6，125.8，123.2，43.2.ESI-MS：[M+H]+m/z270.1。

7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-苯并[e] [1，4]二氮杂-2（3H）-酮（地西泮）：

产率：443mg（78%）。白色固体，熔点：131℃～133℃。1HNMR（CDCl3，400MHz）δ7.59～7.61（m，2H），7.52（dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，1H），7.47（d，J=7.2Hz，1H），7.40～7.44（m，2H），7.30（d，J=5.6Hz，1H），7.29（s，1H），4.84（d，J=10.8Hz，1H），3.78（d，J=10.8Hz，1H），3.40（s，3H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ170.1，169.1，142.7，138.3，131.6，130.9，130.2，130.1，129.6，129.4，128.6，122.7，57.1，35.0.ESI-MS：[M+H]+m/z285.2。

5 结语

本课题针对传统工业中合成苯二氮卓类化合物的工艺相对复杂的状况，设计完成了一条简便的合成安定的工艺。本工艺采用先环化再甲基化的方法，首先直接购买合成工艺成熟，价格十分便宜的2-氨基-5-氯二苯酮，与氯乙酰氯在无溶剂条件下反应生成2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮，无需纯化处理直接投入下一步反应。第二步关环反应在室温下即可进行，条件温和，而且产率提高很多。第三步甲基化反应使用相对毒性要弱一些的碘甲烷，而且后处理相对简单。本工艺步骤简短，原料易得，实验可操作性强，实验条件更容易达到，总收率高达73%。在接下来的探究中，我们可以探究对安定的结构进行修改，来获得更好的药理活性以及更小的副作用。

参考文献

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