钙拮抗剂抗高血压的作用特点及临床应用

徐敏

摘 要 高血压是一种发病率较高的临床常见病症，对患者身心健康造成严重影响。钙拮抗剂已经成为临床广泛应用的治疗高血压的药物。本文阐述了钙拮抗剂治疗高血压的作用机制，分析了钙拮抗剂的种类、应用情况以及其对高血压的治疗效果，从经济学角度评价了钙拮抗剂作为高血压药物的经济性，进一步提高患者对钙拮抗剂作为治疗高血压药物的认识。

關键词 钙拮抗剂 高血压 作用特点 临床应用

中图分类号：R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2018）03-0037-05

The antihypertensive effect of calcium antagonist and its clinical application

XU Min*

（Community Health Service Center of North Sichuan Street in Hongkou District， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Hypertension is a common disease with high incidence， which can cause a serious impact on the physical and mental health of the patients. Calcium antagonists have been widely used in the treatment of hypertension. The mechanism of calcium antagonists for the treatment of hypertension is introduced and the types of calcium antagonists， their application and therapeutic effects on hypertension are analyzed， and furthermore the economy of calcium antagonists as an antihypertensive drug is assessed from an economic point of view so as to improve the understanding of their application in the treatment of hypertension.

KEY WORDS calcium antagonist； hypertension； action characteristics； clinical application

高血压疾病是对人类健康造成严重危害的一种疾病。全球每年因高血压引发的疾病而死亡的人数达数百万人。近年来，随着人们生活水平的提高，我国高血压患者人数也迅猛增长，我国高血压患者的数量超过2亿人，已经成为致死致残的一个主要原因[1]。随着对高血压病的全面认识，一些传统的降压药品因疗效不确切和严重的副作用，国外已逐渐淘汰或被禁用。在众多的抗高血压药物中，钙拮抗剂已经成为临床广泛应用的治疗高血压的药物，在市场中占据重要地位，得到了众多医务工作者以及高血压患者的青睐[2]。根据现有循证医学的证据，钙拮抗剂是一种最适合于中国高血压人群、具有良好经济学效益的降压药物[3]。本文阐述了钙拮抗剂的降压机制，在高血压治疗中的应用及药物的经济学评价。

1 钙拮抗剂的降压机制

钙拮抗剂（calicum antagonist），又称钙通道阻滞剂（calcium channel blockers， CCB），是可选择性阻滞Ca2+经细胞膜上的慢通道进入细胞内，从而减少Ca2+内流的一种药物[4]。

钙拮抗剂主要通过阻滞细胞外Ca2+经电压依赖L型钙通道进人血管平滑肌细胞内，减少血管的收缩性。同时，钙拮抗剂内皮素、a1肾上腺能受体和血管紧张素Ⅱ的缩血管效应具有一定的拮抗作用，减弱其氧化应激反应，从而起到降压效果[5]。肌动蛋白（细肌丝）和肌凝蛋白（粗肌丝）是血管平滑肌中两种主要收缩蛋白。血管平滑肌的收缩是由钙调素（calmodulin）与钙离子结合后活化的复合物激活肌凝蛋白激酶，使其轻链磷酸化，从而引起肌动蛋白与肌凝蛋白间的相互作用而形成[6]。血管平滑肌的收缩依赖于细胞质中游离钙的浓度，而血管平滑肌由于内质网发育不如骨骼肌良好，细胞内钙浓度很大程度依赖于细胞外钙的内流。钙向细胞内流入主要通过依赖于细胞膜电位的钙通道和激动受体的钙通道，多数钙拮抗剂是通过前者发挥作用的。钙拮抗剂主要通过阻滞钙通道的闸门、使钙通道变形或在外闸与钙竞争等作用阻止钙向细胞内流入。钙拮抗剂在细胞内也可作用部位有肌膜、肌浆网、线粒体等，从而抑制兴奋-收缩偶联中Ca2+的利用性和从各离子池中释放，降低细胞内游离钙浓度，因此能使血管扩张，起到降压效果[7]。

2 钙拮抗剂在高血压治疗中的应用分析

随着钙拮抗剂在临床中的大量应用，其有效性和安全性得到充分肯定，同时在实际的使用过程中并没有明显的年龄及人种差异，对不同类型和程度的高血压治疗均具有良好的疗效，尤其是对老年高血压患者，以及高血压合并冠心病、外周血管病、糖耐量异常及肾损害、脑卒中等疾病患者的二级预防具有显著效果[8-9]。钙拮抗剂具有起效快、降压幅度大以及不影响血糖和脂代谢的优点，并具有明显靶器官保护作用[10]。同时，钙拮抗剂的降压幅度与患者用药前的血压呈一定正相关，但钙拮抗剂的降压效果与患者在治疗前所用药物的种类及剂量无关。

2.1 钙拮抗剂的种类及特点

从药物的分子结构和作用亚单位的角度，钙拮抗剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平（nifedipien）为代表，后者有维拉帕米（verapamil）和地尔硫？（diltiazem）。从药物作用时间的角度，钙拮抗剂又可分为短效和长效钙拮抗剂。长效钙拮抗剂主要有三种，包括：长半衰期药物氨氯地平（amloidpine）、脂溶性膜控型药物拉西地平（lacidipine）、乐卡地平（lercanidipine）和缓释或控释制剂：如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等[5]。endprint

《中国高血压防治指南2010》[11]推荐的供临床诊疗选用的口服二氢吡啶类的CCB降压药主要有硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、卡尼地平、尼群地平、贝尼地平、乐卡地平。非二氢吡啶类的有维拉帕米、地尔硫？。由于二氢吡啶类对血管的作用较强，因而在临床上应用最为广泛。从二氢吡啶类CCB类药物问世以来，经过了几代药物的不断演变[12]。第一代以硝苯地平为主，是使用最普遍的CCB，其服用后降压迅速，但会导致血管扩张速度过快，引起患者心跳急速、面部发红等不良反应，并且由于其作用时间短，患者需要一天多次服药，一定程度上给患者带来了不便。基于以上缺点，第二代二氢吡啶类CCB通过改变成缓控释剂型，将药物缓慢释放，从而达到长效降压的目的，其中以硝苯地平控释片和非洛地平缓释片为主。但是受到剂型的影响，这类降压药物不能掰开使用，并且容易受到胃肠道功能的影响。以苯磺酸氨氯地平片为代表药物的第三代钙拮抗剂[13-14]，其分子本身具有长效性，半衰期达到35～50 h，因此24 h平稳降压，并且不受进食和肠道功能影响，与其他药物相互作用少。氨氯地平亦可用于颈动脉和冠状动脉粥样硬化的治疗，提高动脉弹性，减少肾小球滤过率的下降[15]。

2.2 钙拮抗剂在联合治疗高血压中的应用

高血压的发病机制相对复杂，单方抗高血压药物虽具有降压效果，但其降压机制单一。利用不同的降压机制的药物，通过优化各组分配比，组成复方抗高血压药物，可减少服用剂量，达到降压效果，并降低功能器官的损伤。联合治疗已成为高血压治疗的一种常用方案，在众多抗高血压试验中，如英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study， UKPDS）、糖尿病合适控制血压试验（Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes， ABCD）、血压目标研究（Hypertension Optimal Treatment， HOT）、非洲美国人肾脏病与高血压研究（African-American Study of Kidney Disease and Hypertension， AASK）、厄贝沙坦糖尿病肾病试验（Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial， IDNT）等试验均使用了2～4种降压药[16]。

2.2.1 钙拮抗剂与b受体阻滞剂的联合应用

b受体阻滞剂可通过抑制心脏受体，减弱心肌收缩，舒缓心律及减少心排血量，且可抑制儿茶酚胺，降低心脏及外周恶性循环的不良现象[17]。b受体阻滯剂与钙拮抗剂的联合应用是我国临床中治疗高血压疾病的一种常见方案。

廖国清[18]研究了钙拮抗剂联合b受体阻滞剂对高血压的疗效情况，选取该院2010年2月至2011年1月收治入院的高血压患者142例，随机分为观察组及对照组，观察组采用b受体阻滞剂（美托洛尔）结合钙拮抗剂（非洛地平）治疗，对照组采用钙拮抗剂（非洛地平）对高血压进行治疗，比较两组患者的临床疗效。结果表明，经过30 d的治疗后，观察组总有效率达到了94%，症状改善率达到了95%；对照组总有效率为81%，症状改善率为77%，两组比较差异具统计学意义（P<0.05）。可见b受体阻滞剂联合钙拮抗剂对高血压的控制效果更好。马新钊[19]比较了钙拮抗剂联合b受体阻滞剂治疗中青年高血压的慢性病管理效果，将该社区174例中青年高血压患者随机分为钙拮抗剂联合b受体阻滞剂组（治疗组）和钙拮抗剂组（对照组），治疗3个月并连续随访3个月。结果表明，治疗组收缩压降幅和症状改善优于对照组（P<0.05）。凌受毅等[20]将2010年8月—2012年3月该院门诊及住院的87例中青年高血压患者，随机分为治疗组（钙拮抗剂联合b受体阻滞剂）和对照组（钙拮抗剂联合血管紧张素受体拮抗剂）。治疗组给予左旋氨氯地平联合美托洛尔缓释片，对照组给予左旋氨氯地平联合缬沙坦，比较两组治疗有效率及心率的变化。所有患者治疗8周，治疗组降压总有效率达到了95%，对照组降压总有效率为85%，两组具有统计学差异（P<0.05）。治疗组心率下降较对照组差异有统计学意义（P<0.05）。可见，b受体阻滞剂联合钙拮抗剂是中青年高交感张力高血压治疗的最佳联合方案之一。

2.2.2 钙拮抗剂与利尿剂的联合应用

钙拮抗剂和利尿剂均是老年单纯收缩期高血压的首选用药，利尿剂和钙拮抗剂是联合降压治疗中常用的组合方案。《中国高血压指南2010》、《欧洲高血压管理指南2013》、美国JNC8、心脏协会、心脏病学会、疾病预防控制中心、血液病学会及国际高血压学会的指南均将钙拮抗剂与利尿剂联合应用列为联合降压方案之一[21]。从降压机制而言，利尿剂主要通过促进钠排泄降压，钙拮抗剂则直接通过扩张血管降压。钙拮抗剂联合利尿剂可降低血容量，提高大动脉弹性功能，从而更适用于单纯收缩期高血压合并血容量增多及钠盐摄入过多人群的高血压治疗，尤其是亚洲人群、低肾素水平患者（如多数老年高血压患者）。欧洲收缩期高血压试验、老年收缩期高血压试验、FENER研究等大量循证医学试验表明利尿剂与钙拮抗剂联合应用在临床上具有合理性及可行性，能使主要心血管事件减少26%～30%，脑卒中减少36%～42%。VALUE研究显示，钙拮抗剂与利尿剂联合应用可使心肌梗死发生风险降低19%，脑卒发生风险降低15%。在我国，钙拮抗剂与利尿剂在我国应用广泛、价格低廉、经济效益比高，适于在贫困、偏远地区及基层推广，因此两者联合比较适合我国国情。

以往的研究结果显示，利尿剂可能导致脂质代谢的紊乱，但这种不良反应与利尿剂的服用剂量呈正相关性，而在临床使用治疗高血压通常是小剂量，脂质代谢紊乱通常很少见。钙拮抗剂不会对血脂产生不利影响。谢小兵等[22]评价了利尿剂（双氢克尿噻）及与钙拮抗剂（尼群地平）合用对原发性高血压（essential hypertension， EH）患者血脂的影响。结果表明钙拮抗剂与利尿剂联合应用治疗EH 患者对血脂无不利影响。但是由于钙拮抗剂和利尿剂的其他不良反应，包括引起颜面潮红、心动过速、齿龈增生、降低血钾、增高血尿酸、升血糖等，因此对于年轻和高龄高血压患者，以及高血压合并糖尿病、痛风患者尽量避免两者联合。endprint

2.2.3 钙拮抗剂与ARB的联合应用

钙拮抗剂与血管紧张素Ⅱ（angiotensin II， AngⅡ）受体拮抗剂（angiotensin II receptor blockers， ARB）联合用药也是目前临床上常用的高血压治疗方案。ARB通过选择性地与AT1受体结合而起到长效降压作用。ARB可通过阻断ACE途径及非ACE途径产生的AngⅡ，从而抑制AngⅡ导致的血管收缩、心肌肥厚、心肌纤维化而发挥器官保护作用。此外，ARB作用于交感神经突触前膜的AT1受体，降低心率。复方CCB/ARB制剂是目前世界高血压联合用药研发的方向。CCB降压效果好，但器官保护作用稍差，ARB降压作用确切，且对器官保护作用好，二者联合应用可在提高降压效果的同时更好地保护器官。近年，FDA、EMEA、PMD批准上市了多个同类品种，包括苯磺酸氨氯地平/替米沙坦、苯磺酸氨氯地平/缬沙坦、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平/坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平/氢氯噻嗪/缬沙坦、苯磺酸氨氯地平/氢氯噻嗪/奥美沙坦酯[23]。

以CCB/ARB为基础的复方降压药物由于具有协同降压效果和患者依从性好，且不良反应少等特点，在临床上备受关注。在使用单药治疗后未能有效控制血压的患者，改用复方降压药物往往会取得显著的降压效果。

随着复方降压药物构效关系、协同降压机制、临床应用的进一步深入研究，复方降压药物在临床中会得到更广泛的应用，前景广阔。

3 钙拮抗剂对高血压的治疗效果分析

长期以来临床上CCB类药物对高血压的治疗效果表明，第二代CCB类药物相对于第一代对高血压疾病的疗效更为满意，但在大多数情况下，新型的第三代CCB类药物與前两者相比具有更为显著的疗效，氨氯地平是第三代钙通道阻滞剂类药物的一个典型代表药物。众多临床试验也验证了氨氯地平的降压作用，例如美国降压治疗预防心脏发作试验（Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial， ALLHAT）、氨氯地平和依那普利预防血栓试验（Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis， CAMELOT）、缬沙坦长期抗高血压评估研究试验（Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation， VALUE）等[24]均表明氨氯地平具有良好的降压效果。

睢云侠[25]研究了马来酸氨氯地平治疗高血压的临床效果，选取2011年4月—2013年4月该院收治的高血压患者80例，将其随机分为研究组和对照组各40例。对照组给予常规治疗，研究组在对照组基础上加用钙拮抗剂治疗。比较两组患者疗效及收缩压和舒张压，并观察两组不良反应发生情况。结果表明，治疗前两组患者血压、舒张压比较，无统计学差异（P>0.05）；治疗后研究组患者血压、舒张压均低于对照组（P<0.05）。对照组治疗总有效率为65.0%，低于研究组的92.5%（P<0.05），钙拮抗剂治疗高血压疗效显著，同时不良反应少。于霞[26]研究了长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平在老年高血压病治疗中的价值。对2009年1月至2012年12月该院267例服用苯磺酸氨氯地平的老年高血压患者的临床资料进行了回顾性分析。结果表明，患者口服苯磺酸氨氯地平后，显效率为43.82%，有效率为45.31%，临床治疗总有效率为89.13%，不良反应发生率为11.61%。治疗过程中，患者24 h的血压监测值与昼夜动态血压均下降明显，与治疗前相比具有显著性差异（P<0.05）；心率与治疗前相比无显著性差异（P>0.05）。可见长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平治疗老年高血压安全、有效。刘兵[27]比较了缓释硝苯地平、非洛地平、氨氯地平治疗原发性高血压疾病的疗效和成本-效果情况。选择患有原发性高血压疾病的患者120例，依使用的药物不同分为甲乙丙三个组各40例，甲组采用缓释硝苯地平进行治疗，乙组采用非洛地平进行治疗，丙组采用氨氯地平进行治疗。结果丙组患者原发性高血压疾病疗效明显优于甲乙两组；成本-效果分析结果亦明显优于甲乙两组。应用氨氯地平治疗原发性高血压疾病效果最为明显，且成本-效果比最为理想。徐梅[28]选取该院2013年1—8月收治的94例高血压患者，随机均分为治疗组和对照组，两组患者均进行常规治疗，而治疗组在常规治疗的同时使用拉西地平治疗，分析两组患者治疗效果。结果表明，治疗组的总有效率达到了93.6%，比对照组高出19.1%，组间对比具有显著性差异（P<0.05）。可见，长效钙拮抗剂拉西地平治疗高血压疗效确切。

4 钙拮抗剂治疗高血压药物经济学评价

高血压患者通常需要长期服药，因此，降压药物的经济性是高血压患者在选择降压药物时的一个重要考虑因素。目前，种类繁多的降压药物的价格差异较大，选择经济合理的降压药物对高血压的治疗具有重要的临床和现实意义。

周艳梅[29]比较了硝苯地平控释片、非洛地平缓释片和苯磺酸氨氯地平片治疗高血压患者的临床疗效及成本-效果比。结果发现，治疗8周后分别为：90%、86%和84%，临床疗效相差无几。硝苯地平控释片的单位疗效所需的成本最具经济性，而非洛地平缓释片所需成本最高，因此，选择硝苯地平控释片治疗作为降压药物可有效减轻患者经济负担。叶伟杰[30]分析了硝苯地平临床常用治疗高血压的临床效果和经济效益，将该院收治的120例高血压患者分为A组（控释片）、B组（缓释片）和（普通片）各40例，结果表明三组治疗效果无显著差异（P>0.05），A组不良反应低于B组和C组，治疗成本高于B组和C组，硝苯地平缓释片治疗成本适中，质量效果较高，血压波动性小，且患者依从性好，是三种剂型中适合高血压治疗的。刘芳等[31]采用回顾性文献计量分析的方法，检索中英文数据库中2003—2015年发表的与钙拮抗剂降压药相关的药物经济学评价文献，利用纳入排除标准筛选后，对其方法学和质量进行评述，对临床上常用、经济有效的口服钙拮抗剂降压药进行药物经济学评价。结果表明，以我国人均国内生产总值（GDP）7 485 美元（2014年）[32-33]，作为外部参考值，以氨氯地平（国产）作为对照药品，乐卡地平、非洛地平及其缓释片、氨氯地平（进口）的增量成本效果比值均小于人均GDP；以硝苯地平作为对照药，非洛地平、氨氯地平、硝苯地平缓释片、硝苯地平控释片的增量成本效果比值均小于人均GDP；可见，我国基本药物目录中收录的口服钙拮抗剂降压药均具有较好的经济性，是社会可负担的药品；《中国高血压防治指南》推荐、但《国家基本药物目录》（2012版）中尚未收载的硝苯地平控释片、左旋氨氯地平、非洛地平均具有一定的经济性。endprint

5 结语

随着人民生活节奏的加快和生活水平的提高，我国高血压患者逐年增加，并出现低龄化趋势。自20世纪80年代钙拮抗剂问世以来，不仅在心血管疾病治疗上具有重大价值，而且推动了以离子通道作为一个新的药物靶点的基础及应用研究，具有划时代的意义。目前，在众多的抗高血压药物中，钙拮抗剂在临床应用市场中占有重要地位，而二氢吡啶类CCB类药物在临床上应用得最为广泛，尤其以苯磺酸氨氯地平为代表的第三代钙拮抗剂，因其疗效好，降压稳定，且对靶器官保护作用明确，市场销量占二氢吡啶类CCB的首位。钙拮抗剂单独使用对轻、中度高血压均有效，同时，由于高血压的发病机制相对复杂，利用具不同降压机制的药物，通过优化各药物的配比，组成复方降压药，可以在有效降低血压的同时，减少用药剂量，并保护功能器官。钙拮抗剂与b受体阻滞剂、利尿剂、ARB联合应用也已成为临床常用的治疗方案，效果显著。钙拮抗剂治疗高血压药物经济学评价表明，我国基本药物目录中收录的口服钙拮抗剂降压药都具有较好的经济性。钙拮抗剂是一种适合于中国高血压人群、具有良好经济学效益的降压药。

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