口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用

陈丽

摘 要 口腔崩解片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。本文对影响口腔崩解片的药物吸收因素、工艺制备技术、质量评价及临床应用这4个方面进行了比较详细的综述。

关键词 口腔崩解片 影响药物吸收因素 制备工艺技术 质量评价 临床应用

中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2018）03-0073-04

Technical development， quality evaluation and clinical application of orally disintegrating tablets

CHEN Li

（Shanghai Hisoar Pharma. & Tech. Development Co.， Ltd.， Shanghai 200235， China）

ABSTRACT Orally disintegrating tablets refer to the ones that can be rapidly disintegrated or dissolved in the oral cavity without water. The four portions of orally disintegrating tablets including the influencing factors of drug absorption， preparation process， quality evaluation and clinical application were reviewed in details in this article.

KEY WORDS orally disintegrating tablets； influencing factors of drug absorption； preparation technology； quality evaluation； clinical application

口腔崩解片具有起效快，生物利用度高，避免首过效应，胃肠道刺激性小，患者的依从性高等特点，非常适合于婴幼儿、老年患者、吞咽困难等患者使用。口腔崩解片的经济、社会价值潜力均比较大。

1 影响口腔崩解片药物吸收的因素

人类口腔黏膜是由上皮细胞以及下层的基底膜、层膜和黏膜下层构成。药物通过以上脂质膜，进行跨膜被动吸收，因此，药物分子的理化性質、药用辅料的理化性质和口腔黏膜的生理特性都会影响药物的吸收。

1.1 药物的理化性质

药物经口腔黏膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶性和离子化程度等有关，一般脂溶性大的药物（如药物油水分配系数logP>1，最好logP>2）易于通过口腔黏膜吸收。与胃肠道吸收表面积相比，口腔黏膜的表面积有限，因此对一些能迅速渗透的脂溶性药物有利，对非被动扩散的药物的吸收影响比较大。同时，药物在有效期内，其物理化学性质应稳定。药物不应与包装材料中的高分子材料发生物理化学反应。

1.2 药用辅料的影响

口腔崩解片为能在口腔快速崩解与溶出，多采用水溶性的辅料如糖类及其衍生物；具有超级吸湿崩解性能的辅料，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、复合型辅料艾维素 （微晶纤维素和甘露醇复合物，HFE） 、甘露醇-交联聚维酮；增溶剂如表面活性剂类，促进药物的崩解和溶出。不同的辅料的用量及型号，对药物的吸收亦有不同的影响。

1.3 口腔环境

正常人口腔每天分泌的唾液量为1～1.5 L，pH为6.6～7.1。随着唾液的pH上升，一些碱性药物的解离度降低，弱酸性药物的解离度提高，药物分子型结构较离子型结构更容易透膜吸收，因此，唾液能促进有机弱碱性药物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。不同患者的口腔环境存在差异性，同样影响药物的吸收。

2 口腔崩解片的工艺制备技术

2.1 冷冻干燥技术

冷冻干燥技术常用于制备低溶解性高渗透性药物，以提高其溶出度和口服生物利用度。冷冻干燥技术有以下要点：①工艺。先将药物物理分散于水溶性基质中，如易于分散和提供机械强度的糖类、聚合物等，随后准确定量分装在预制的泡罩中，再在真空条件下冻干干燥，让水分升华，随后封口、包装。②药物原料特点。此工艺适用于原料粒径小于50 μm，水不溶性、化学稳定的药物。水溶性的药物可能引起冻干品的低共熔现象，导致水分不能完全挥发，得到的制品易板结坍塌，故水不溶性药物剂量应<400 mg，水溶性药物剂量应<60 mg。此工艺也适用于热敏感型药物。③优缺点。此工艺制品具有良好的崩解速度和生物利用度，但其机械强度低，易碎，耗时且费用高昂。

由R. P. Scherer公司开发的Zydis技术[1]，被广泛应用于口腔崩解片制备中，如克敏能（氯雷他定）片等。

2.2 模制技术

模制法是将含活性成分的粉末混合物，以水或乙醇等溶剂将其润湿后，置于模具中压制成湿润团块，再采用加热、减压或微波辐射等方法将溶剂挥发制得。模制法简单、有效，可进行大批量生产。模制片采用可溶性糖做基质，其口感良好但崩解性能却不及冻干法制备的口腔崩解片，日本Yamanouchi-Shaklee 公司采用该专利技术生产了Wowtab制剂。模制口腔崩解片的缺陷是机械强度较低，若在制备过程中增加片剂硬度，会引起崩解和溶出速率下降。在模制技术中采用湿基质压制会有粘冲现象发生，对批量生产、压片速度及产能等有影响。选用具有外部润滑系统的压片机，压片时喷洒润滑剂，可改善粘冲现象。

2.3 喷雾干燥技术

喷雾干燥法是将含有同种极性静电荷的聚合物（如明胶等）、增溶剂及膨胀剂（如甘露醇）等加入挥发性溶液中，以喷雾干燥的方法制得疏松多孔的颗粒，然后加入黏合剂、填充剂及矫味剂等直接压片。此技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速渗入片芯，颗粒因同种极性电荷的排斥而立即崩解。用此工艺制备的口腔崩解片，崩解时间<20 s。endprint

2.4 直接压片技术

直接压片法工艺过程简单，节能省时，可连续化和自动化生产。此法多采用具有较强可压性及口感良好的糖类辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等作为填充剂，再加入超级崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠等以及润滑剂、矫味剂等直接压片制得。

2.5 闪流技术

闪流技术又称棉花糖技术，是Fuisz公司的专利技术。其制备的Shearform将糖类、多糖类等载体物质与药物混合后，在转速为3 000～4 000 r/min，温度为180～250℃的热处理器上喷出无定形丝状物，而后在结晶促进剂（如乙醇、聚维酮、水、甘油、辐射等）或结晶引发剂（如表面活性剂，HLB≥6）的作用下使其由无定形态转化为结晶态，形成流动性好、适合于直接压片的微小颗粒，再以较小的压力进行压片，达到口腔速崩的目的。

2.6 固态溶液技术

Quicksolv运用固态溶液技术，用溶剂Ⅰ（如水）将药物、矫味剂、抗氧剂等溶解或制成混悬液，随后用液氮等降温至固态，再加入冰点更低的溶剂Ⅱ（如乙醇），使溶剂Ⅰ从骨架结构中置换出来，随后升温将溶剂Ⅱ挥发掉，得到孔隙率高的载体骨架，最后加入润滑剂等直接压片。此技术压制的片剂抗张强度较冷冻干燥片有所提高，但对溶剂及药物的选择有相应的限制，溶剂Ⅰ与溶剂Ⅱ应可溶，与药物及骨架材料应不溶。

2.7 3D打印技术

计算机终端设置3D打印技术作为新型的技术，在医药领域也有了突飞猛进的发展，林启凤等采用3D打印的川穹口腔崩解片，片剂外观合格，抗张强度适宜，崩解时限等符合《中华人民共和国药典》质量要求，从而开辟了口腔崩解片技术的新篇章，但是工业批量生产费用昂贵，需待3D技术的成熟发展才能广泛应用。

2.8 其他技术

其他还有熔融制粒压片、湿法制粒压片等技术，所有技术为能使片剂快速崩解，多选用了糖类及其衍生物辅料，使口腔崩解片具有疏松多孔的结构。对部分口感苦涩的药物，采用掩味技术，从而具有良好的口感，同时优化处方，使片剂崩解和硬度具有最佳配比。

3 口腔崩解片相关质量评价

3.1 载药量

口腔崩解片因需在无水或少水（2～3 ml）条件下，于口腔内快速崩解溶出，故所添加的崩解剂等辅料量较大，而过大的尺寸及片重，会引起患者的不适应且崩解时间延长，美国FDA发布的《口腔崩解片工业指导原则》（Guidance for Industry：Orally disintegrating tablet）规定口腔崩解片片重不超过500 mg。片重的限制，导致其载药量不大，故常选择剂量较低的活性药物。

3.2 机械强度

口腔崩解片为满足60 s的崩解时限，具有疏松多孔的结构和较低的硬度或机械强度，导致其脆碎度较低，如果增加片剂硬度，又会引起崩解时限延长，故应优化配方，综合考察其硬度及崩解时间，选择合适的辅料及配方。日本Yamanouchi-Shaklee公司生产的Wowtab制剂具有较高硬度和机械强度，能进行瓶装包装，亦可采用单剂量的PVC/ PVDC / PP复合包装或双铝包装，避免片剂在储存及运输过程中破损，如PakSolv用“圆顶形”包装保護OraSolv片。

3.3 吸湿性

口腔崩解片中常加入大量可溶性、吸湿性辅料，利用其强大的毛细管作用和膨胀作用，吸湿而快速崩解，但在储存及运输时，较高的环境湿度容易导致片剂吸湿而潮解，因此需加强包装的防潮隔湿能力，在干燥的条件下贮存和使用。

3.4 口感

口腔崩解片应具有良好的口感，崩解后无砂砾感。有的药物具有苦、涩、辛辣等难以接受的口感和气味，从而影响患者的依从性，需加入甜味剂（如糖精钠、麦芽糖醇、甜蜜素等），芳香剂（如薄荷脑、茴香油等），掩味剂（如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、离子交换树脂）等或采用微囊、微球、微丸化包衣。魏莉等[2]用丙烯酸树脂对麻甘提取物包衣，掩其苦味。掩味材料用量应越少越好，减小片剂的尺寸和片重，提高患者的依从性。陶涛[3]详尽介绍了矫味及掩味技术在口腔崩解片中的应用。

3.5 崩解时限

2015版《中华人民共和国药典》规定，口腔崩解片应进行崩解时限检查，应在60 s内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作符合规定论。重复测定6片，均应符合规定，如有1片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。口腔崩解片可不进行片剂脆碎度检查。

3.6 溶出度测试

2015版《中华人民共和国药典》规定，难溶性药物制成的口腔崩解片，还应进行溶出度检查，对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口腔崩解片，需进行释放度检查。

3.7 临床研究

口腔崩解片虽然在口腔内迅速崩解并经口腔黏膜大部分或完全吸收，从而提高了药物的生物利用度，降低了部分药物降解产物的毒副作用，但是同传统片剂、胶囊一样，应进行临床试验研究，符合国家相关的质量要求。

4 临床应用

在急症用药方面，陈岚等[4]制备的硝酸甘油口腔崩解片崩解时间为（3.52±0.34）s，比市售的（68.0±0.5）s短，为患者赢得了抢救生命的时间。Pétric[5]制备的治疗风湿性关节炎的吡罗昔康口腔崩解片，其胃肠道的刺激性比市售制剂小，提高了患者的依从性。礼来公司生产的治疗精神分裂症的奥氮平口腔崩解片（商品名：再普乐），其与奥氮平普通片具有生物等效性。部分精神病患者，虽在医生或家属的监护下服药，但往往将药片含在口中或卷入舌下，伺机吐掉，而再普乐能在3～5 s内迅速崩解溶出，被口腔黏膜吸收，避免漏服而达到有效的治疗。临床上，口腔崩解片因其显著的优点，赢得了医疗工作者及患者的青睐。

5 结语

随着新型辅料的出现及工艺制备技术的发展，口腔崩解片因具有快速崩解，生物利用度高，口感良好，患者用药快捷便利的优点，成为了更多的科研机构研究的热点。但由于口腔崩解片机械强度较低，包装要求高，工艺技术的相对局限，导致制剂生产费用高。但随着我国社会老年化的加剧，口腔崩解片以其独特的优势，市场需求将越来越大，因此，加强人们对口腔崩解片的认知，改善生产技术，降低生产成本，以制备成本低、质量好、口感优的产品，满足日益高涨的社会需求，提高全民的身体素质。

参考文献

[1] Fu Y， Yang S， Jeong SH， et al. Orally fast disintegrating tablets： developments， technologies， taste-masking and clinical studies [J]. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst， 2004， 21（6）： 433-476.

[2] 魏莉， 林洁， 曾佳， 等. 星点设计-效应面法优化小儿麻甘口腔崩解片的制备工艺[J]. 中成药， 2010， 32（7）： 1120-1123.

[3] 陶涛. 矫味及掩味技术在口服新型剂型中的应用[J]. 上海医药， 2011， 32（5）： 252-255.

[4] 陈岚， 郭小冬， 武新安. 硝酸甘油口腔崩解片的制备及其质量评价[J]. 中国新药杂志， 2008， 17（8）： 679-681.

[5] Pétric B. Formulation， evaluation and optimization of orally disintegrating tablet of piroxicam [J]. Int J Pharm Tech Res， 2010， 2（3）： 1893-1899.endprint