羧甲司坦片对支气管哮喘咳嗽患儿气道功能及黏液高分泌的影响

张立波 朱建勇

支气管哮喘是由多种细胞及细胞因子参与的气道炎症和气道高反应性疾病，有反复发作性、长期性及弥漫性等特点，以反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状为主要临床表现，多数患者可自行缓解或经治疗缓解，有部分患者诊治不及时将随病程延长导致气道不可逆性缩窄和气道重塑[1-5]。现阶段临床对本病治疗尚缺乏行之有效的药物方案，常以控制临床症状、预防疾病发作或病情加剧等为主要治疗目标。长期抗炎、糖皮质激素、β受体阻滞剂等是本病患者首选治疗方案，早期多采用β受体激动剂等支气管扩张药及肾上腺皮质激素类药物对支气管哮喘患者进行治疗，但疗效并不明显[6-7]。羧甲司坦片为常用祛痰药，可有效抑制支气管黏液的分泌，使黏液中黏蛋白双硫键断裂，显著降低痰液黏滞性，有效排出痰液[8]。本文主要探讨羧甲司坦片对支气管哮喘咳嗽患儿气道功能及黏液高分泌的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2013年1月至2016年1月我院收治的86例支气管哮喘咳嗽患儿，纳入标准：①符合《支气管哮喘防治指南》有关支气管哮喘诊断标准[9]；②入院后经胸部X线检查有支气管哮喘的临床特征；③年龄≤12岁；④患儿家属知晓本研究内容和目的，签署相关知情同意书。排除标准：①其他疾病所引发的喘息、气急及胸闷和咳嗽等症状者；②合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍；③先天性免疫功能缺陷疾病者；④合并严重肺部疾病者。依据治疗方法不同分为对照组(实施常规药物治疗，n=45)和观察组(常规药物联合羧甲司坦片治疗，n=41)，对照组男22例、女23例，年龄4～12岁，平均年龄(8.23±3.21)岁，病程1～6年，平均(4.03±1.01)年；观察组男18例、女各23例，年龄4～11岁，平均年龄(8.19±3.15)岁，病程2～6年，平均(4.33±1.05)年。两组基线资料相比较具有可比性(P>0.05)。

二、研究方法

对照组进行进行吸氧、合理抗生素、支气管扩张剂和对症支持常规治疗。观察组在常规治疗基础上，另给予羟甲司坦(国药准字H44020948；生产企业：广东台城制药股份有限公司)治疗，0.5g/次，3次/d，口服给药，持续用药1个月。

(1)比较两组临床疗效，咳嗽、气喘消失、肺部哮喘音及湿啰音消失记为治愈；咳嗽、气喘明显减轻，并且肺部哮喘音、湿啰音减轻记为好转；咳嗽气喘、肺部啰音无明显减少甚至加重记为无效；总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

(2)治疗前后两组患儿血清炎症因子水平变化，治疗前后采用酶联免疫吸附法(试剂均有仪器配套)检测两组患儿血清白介素-8(interleukin-8, IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平。

(3)治疗前后两组气道黏液高分泌指标变化，两组患者治疗前后均进行气管插管直至右肺同时结扎，采用预冷生理盐水对肺泡进行灌洗，2 ml/次，反复灌洗3次，常规离心后留取上清液置于低温处保存待用，采用酶联免疫吸附法测定两组黏蛋白5AC(mucoprotein5AC, MUC5AC)、黏蛋白5B(mucoprotein5B, MUC5B)水平。

(4)治疗前后两组气道功能及咳嗽症状改善情况评价，初期采用呼吸阻力(initial respiratory resistance, Rrsc)评估两组患儿气道反应性，莱斯特咳嗽问卷(Lester cough question, LCQ) 评分评估两组患儿咳嗽状况，LCQ评分越高预示患儿状况越好。

(5)两组药物安全性比较。

三、统计学方法

结 果

一、临床疗效比较

治疗后观察组治愈17例，好转20例，无效4例，对照组治愈13例，好转19例，无效13例，观察组临床总有效率明显高于对照组[90.24%(37/41)vs. 71.11%(32/45)]，差异显著(χ2=4.952，P<0.05)。

二、血清炎症因子水平变化

治疗前两组IL-8、TNF-α相比较无明显差异(P>0.05)；治疗后两组IL-8、TNF-α明显降低，且治疗后观察组IL-8、TNF-α明显低于对照组，差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后两组血清炎症因子水平变化

三、气道黏液高分泌指标变化

治疗前两组MUC5AC、MUC5B相比较无明显差异(P>0.05)，与治疗前相较，治疗后两组MUC5AC、MUC5B明显降低，且治疗后观察组MUC5AC、MUC5B明显低于对照组，差异显著(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后两组气道黏液高分泌指标变化

四、治疗前后两组气道功能及咳嗽症状改善情况

治疗前两组Rrsc、LCQ 评分相比较无明显差异(P>0.05)；与治疗前相较，治疗后两组Rrsc明显降低、LCQ评分明显升高，且治疗后观察组Rrsc明显低于对照组，LCQ评分明显高于对照组，差异显著(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组气道功能及咳嗽症状改善情况

五、两组药物安全性比较

治疗后观察组出现恶心呕吐3例，头晕4例，咽喉不适1例，对照组出现恶心呕吐4例，头晕2例，咽喉不适1例，两组药物不良反应总发生率相比较无明显差异(19.51%vs. 15.56%，χ2=0.233，P>0.05)。

讨 论

小儿支气管哮喘属于一种慢性气道炎症为主要特征的反复发作性疾病，以咳嗽、喘鸣、呼吸困难等为主要临床表现，部分患者伴有呼气气流受限及呼吸道症状强度随时间变化而变化，哮喘可在任一年龄段发病，绝大部分发病年龄在4～5岁以前。过敏原、非特异性刺激物质、气候及精神因素和遗传因素及运动是支气管哮喘的主要病因。目前嗜酸细胞计数、血常规、胸部X线检查、过敏原检查、肺功能检查及血气分析已成为支气管哮喘的主要检查手段[10-12]。对于小儿支气管哮喘的治疗，临床以早治疗、多锻炼、个体化治疗等为主要原则，支气管舒张剂、糖皮质激素、β受体阻滞剂等是小儿支气管哮喘治疗的常用药物，但因本病较难根治，且易反复发作，对部分患儿疗效不佳。有研究指出羧甲司坦为黏痰溶解药物，有抗炎、抗氧化应激作用，因而在小儿支气管哮喘治疗中有一定临床应用价值[13-14]。本研究发现：治疗后观察组临床总有效率明显高于对照组，治疗后观察组IL-8、TNF-α、MUC5AC、MUC5B、Rrsc明显低于对照组，LCQ 评分明显高于对照组，两组药物安全性相比无明显差异(19.51%vs. 15.56%)，证实了羧甲司坦应用于小儿支气管哮喘治疗，可有效减轻机体炎症反应、改善咳嗽症状、提高气道功能并抑制黏液高分泌，且有一定安全性，这与张惠燕[15]的研究结果相一致。

现代医学认为在支气管哮喘病理过程中，多种炎性细胞及炎症介质参与其中，引发机体局部炎症反应，IL-8为趋化性细胞因子，其在促进炎症细胞趋化的同时可诱导细胞增殖，而TNF-α主要由活化的单核或巨噬细胞产生，在自身免疫病损伤中发挥重要作用[16-17]。此外支气管哮喘患儿支气管黏液分泌较多，痰液粘滞性增加，气道内痰液随之增多，而支气管气道功能随之降低，可引发患儿一系列临床症状[18]。气道黏液高分泌是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性气道炎症性疾病的重要病理特征之一，支气管哮喘患儿的气道慢性炎症时，由于反复长期的炎性刺激也会引发支气管上皮杯状细胞化生及黏膜下支气管腺体增生，导致气道处于高黏液分泌状态[19-20]。气道功能是反映支气管哮喘患儿疾病严重程度及生存质量的重要指标，而如何有效改善支气管哮喘患儿气道功能及黏液高分泌状态及预后是目前临床研究热点[21-22]。本文提示羧甲司坦治疗小儿支气管哮喘可有效抑制机体炎症反应和黏液高分泌、改善患儿气道功能，疗效显著。这主要是同羧甲司坦可明显地减少支气管黏液分泌，并降低痰液的黏滞性的作用机制有关，可促使痰液更快速排出。羧甲司坦是一种黏痰溶解剂，其可在细胞水平上对支气管腺体的分泌产生影响，使得黏液中黏蛋白的双硫键断裂，从而增加低黏度的涎黏蛋白分泌，但高黏度的岩藻黏蛋白的产生随之减少，从而降低痰液的黏滞性，促进痰液排出。此外该药口服起效快，可明显地改善患者临床症状，并提高临床疗效[23-24]。羧甲司坦在抑制支气管哮喘患儿黏液高分泌方面的积极作用较对照组更为明显[25]，药理学研究表明羧甲司坦作用部位为支气管腺体，分子结构中包含羧甲基，可与黏蛋白的双硫键互换，抑制高黏度黏液分泌，促进低黏度唾液黏蛋白分泌，有效降低痰液黏滞性，改善患儿喘息、呼吸困难等症状，继而有效提高患儿气道功能[26]。而在支气管哮喘患儿常规治疗基础上联合羧甲司坦治疗，能更有效地抑制支气管平滑肌收缩、气道高分泌状态，减轻机体炎症反应[27-28]；同时明显地降低血管通透性，改善支气管黏膜水肿，减少并稀释气道分泌物，从而提高患儿气道功能[29]。羧甲司坦分子结构中还含有较高的巯基，有抗感染及抗氧化应激作用，因而可减轻机体炎症反应，从而降低BALF及中细胞总数，中性粒细胞数[30-31]。在药物安全性方面，本研究提示羧甲司坦并未增加药物不良反应，安全性较好，这与李朝辉[32]的研究相一致。

综上所述，本研究证实了羧甲司坦片在小儿支气管哮喘治疗中有明确临床疗效，这与羧甲司坦片可明显改善患儿气道功能、炎症炎症反应及改善黏液高分泌状态等有一定关系，其可作为支气管哮喘咳嗽患儿一种安全有效的治疗方案，在临床应用中有一定推广价值。但本文同时存在一定不足，如纳入对象主要集中在本院患儿，研究结果较为单一，尚需通过多中心研究加以完善。