丹瓜方对痰瘀型2型糖尿病患者血清TGF-β1、ox-LDL的影响

2018-03-08何卫东杨柳清衡先培李亮王志塔

福建中医药 2018年1期

何卫东，杨柳清，衡先培，李亮，王志塔

（福建中医药大学附属人民医院，福建福州 350004）

糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，炎症反应是糖尿病并发症发生发展的重要途径，血管内皮损伤是糖尿病动脉粥样硬化的始动环节。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）、转化生长因子 β1（transforming growth factor，TGF-β1）是参与糖尿病动脉硬化的重要因子。痰和瘀是消渴病的重要病因，痰瘀互结是消渴致络脉病变的重要病机。本研究通过观察丹瓜方对2型糖尿病痰瘀证患者血糖、血脂及血清TGF-β1、ox-LDL的影响，探讨丹瓜方防治糖尿病及其血管并发症的机制。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准参照《实用内科学》［1］关于2型糖尿病的诊断标准。

1.2 中医辨证标准参照中国中西医结合学会糖尿病专业委员会2005年制定的《中西医结合糖尿病诊疗标准（草案）》［2］中痰瘀证辨证标准，主症：心胸窒闷、头晕目眩、肢沉体胖、舌暗红有齿痕、苔浊腻、脉弦滑；次症：嗜睡、痰多口黏、胸闷气短、肢体酸痛。按症候的重度、中度、轻度、无，分别给予6分、4分、2分、0分。判断：主症≥6分，或主症≥4分＋次症≥4分即痰瘀证成立。

1.3 纳入标准 ① 符合上述诊断及辨证标准；②年龄：男性＞50岁，女性＞60岁；③ TC≥5.2 mmol／L或 LDL≥2.6 mmol／L；④ 收缩压≥130 mmHg和／或舒张压≥80 mmHg；⑤ 同意参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ① 妊娠或哺乳期妇女；② 有3次以上的糖尿病昏迷史者，尤其是频繁或最近发生过严重的低血糖事件（需要他人帮助）者；③ 其他严重疾病（如：恶性肿瘤、严重心力衰竭、中风不能自主吞咽、严重精神病、慢性酒精中毒）或合并有严重肝、肾功能损害者；④ 体质量指数＞45 kg／m2者；⑤合并急性感染者；⑥ 正在参加其他临床试验或不充分合作、不接受随访、不愿定期监测血糖者；⑦酗酒和／或精神活性物质药物滥用者和依赖者。

1.5 一般资料选取2014年1月—2016年12月于我院内分泌科住院的痰瘀型2型糖尿病患者144例，采用统计软件SPSS 20.0产生随机数分为对照组和观察组各72例。对照组男39例，女33例；平均年龄（64.88±10.79）岁；平均病程（9.41±4.16） a。观察组男37例，女 35例；平均年龄（61.15±9.68）岁；平均病程（8.27±3.59）a。 2组性别、年龄、病程比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组参照《中国2型糖尿病防治指南（2013 年版）》［3］对患者进行降糖、降压、调脂治疗，力求控制空腹血糖≤7 mmol／L，非空腹血糖≤10 mmol／L，糖化血红蛋白≤7%。给予糖尿病教育，指导饮食和运动。患者对原有降糖治疗方案如无不适应或无禁忌，则继续使用原降糖方案，并根据病情需要按照指南调整降糖药。血压≥140／80 mmHg给予降压药，首选ACEI或ARB；血压较高时需要联合用药，以ACEI或ARB为基础联合使用钙拮抗剂、吲哒帕胺类药物、小剂量噻嗪类利尿剂或小剂量选择性β受体阻滞剂，直至达到降压目标（≤130／80 mmHg）。需要降脂治疗者，根据指南选用他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、普罗布考等。常规给予阿司匹林100 mg qd。共治疗4周。

2.1.2 观察组在对照组治疗基础上联合丹瓜方（丹参、瓜蒌、川芎、赤芍、法半夏等）口服治疗，水煎服，每日1剂，分早晚2次服用，每次服用200 mL，共治疗4周。

2.2 观察指标 ① 参照文献［2］中证候积分评分标准对2组治疗前后进行评分，心胸窒闷、头晕目眩、肢沉体胖、嗜睡、痰多口黏、胸闷气短、肢体酸痛、舌暗红有齿痕、苔浊腻、脉弦滑等症候，按重度、中度、轻度、无，分别给予6分、4分、2分、0分。②观察 2 组治疗前后 FBG、2hPG、TC、TG、LDL 水平，ELISA法测定TGF-β1和ox-LDL水平。③ 观察肝功能及肾功能等安全性指标。

2.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。

3 结果

3.1 脱落情况随访中观察组3例、对照组2例未按照规定用药，予以剔除。其余病例均完成4周的观察随访。

3.2 2组治疗前后血糖水平比较见表1。

表1 2组治疗前后血糖水平比较（）mmol／L

注：与对照组比较，1） P＜0.05。

组别对照组n 70观察组69时间治疗前治疗后治疗前治疗后FBG 9.38±2.42 8.11±1.21 9.58±2.37 6.89±0.91 2hPG 12.47±2.47 12.45±1.79 12.25±2.09 8.22±1.481）

3.3 2组治疗前后血脂水平比较见表2。

表2 2组治疗前后血脂水平比较（）mmol／L

注：与对照组比较，1） P＜0.05。

组别对照组n 70观察组69时间治疗前治疗后治疗前治疗后TC 6.35±1.46 5.58±1.08 6.32±1.18 5.21±0.751）TG 3.62±1.71 2.37±1.07 3.42±1.52 2.22±1.10 LDL 4.67±1.01 3.99±1.05 4.42±0.99 3.05±0.811）

3.4 2组治疗前后血清TGF-β1、ox-LDL水平比较见表3。

表 3 2 组治疗前后血清 TGF-β1、ox-LDL 水平比较（）

注：与对照组比较，1） P＜0.05。

TGF-β1／（ng／mL）19.85±2.13 18.08±0.90 19.27±3.11 14.36±1.141）组别对照组n 70观察组69时间治疗前治疗后治疗前治疗后ox-LDL／（MU／L）16.35±2.04 16.24±1.91 16.64±1.93 12.24±1.241）

3.5 2组治疗前后证候积分比较见表4。

3.6 不良反应情况治疗观察4周，2组治疗前后肝肾功能指标未见明显异常，表明丹瓜方对肝、肾无明显毒副作用和不良反应。

4 讨论

糖尿病具有导致动脉粥样硬化的病理生理基础［4］，关于糖尿病性动脉硬化的认识已经被国际学者接受［5］。糖尿病并发冠状动脉粥样硬化性心脏病者比例高，可加速心力衰竭进展。糖尿病大血管病变是糖尿病患者致残、致死率最高和危害最大的因素。

表4 2组治疗前后证候积分比较（）分

注：与对照组比较，1） P＜0.05。

组别对照组观察组治疗前19.85±7.13 18.27±6.51 n 70 69治疗后11.89±1.58 8.25±1.361）

TGF-β1广泛分布于血管内皮细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂多糖激活的巨噬细胞、单核细胞和血小板中，调节细胞的增殖、分化、凋亡及机体的免疫、炎症等生理病理过程。TGF-β1在血管壁表达最高，活性最强，可加速动脉粥样硬化的形成；同时，TGF-β1也参与炎症和免疫反应的调控［6］。糖尿病机体中TGF-β1合成增多并促进心肌成纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因表达，降低胶原酶活性并减少胶原降解，最终导致心脏间质中细胞外基质的沉积，进而加速心力衰竭进程［7］。TGF-β1水平升高是导致 2型糖尿病心血管并发症的重要因素［8-10］。血管内皮损伤是动脉粥样硬化形成的始动因素，高糖高脂损伤内皮并促进ox-LDL的形成；ox-LDL亦可导致内皮损伤，而内皮的损伤又为ox-LDL在内皮下的沉积创造条件［11］。ox-LDL以及损伤的内皮细胞能刺激多种细胞因子如黏附分子及炎症因子的表达，其中 MCP-1、ICAM-1、TNF-α 的表达具有显著的致动脉粥样硬化作用［12］。同时，ox-LDL降低血管内皮细胞一氧化氮合成酶及内皮舒张因子的活性，加速内皮细胞凋亡并造成内皮细胞结构损害，导致平滑肌过度增殖及迁移，进一步损伤血管，促进动脉粥样硬化的发展［13］。本文研究结果表明丹瓜方可明显降低痰瘀型2型糖尿病患者TGF-β1、ox-LDL水平，与前期研究丹瓜方可改善高糖导致的血管内皮细胞损伤结果一致［14］。

糖尿病（消渴）属于祖国医学气血津液疾病。津液代谢失调则生痰，气血乱则生瘀。消渴病早在《黄帝内经》已有论述，阐明该病多由于嗜食肥甘之品，日久损伤脾胃，脾虚失于健运，痰湿内生，痰湿郁久化热，热伤气阴，气虚则血行无力，瘀血随之而生［15］。《血证论》说：“瘀血在里即渴……血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以口渴……瘀血去则不渴也”“瘀血既久，亦能化痰，有痰必有瘀，有瘀必有痰，痰阻血难行，血瘀痰难化”［16］。消渴病久，气血津液运行不畅，津血凝聚，痰浊和瘀血内生，而瘀血乃有形之物，易阻滞气机及经络，使络中之津不能渗出脉外，络外之津亦不能入于脉中，而津液聚积化生痰浊而形成痰浊、瘀血互结，进而导致血脉涩滞或闭阻，脉络受损为病。上述病变过程即糖尿病导致血管内皮损伤的发生、发展，进而出现动脉粥样硬化的中医病因病机。因此，痰瘀同治是治疗糖尿病血管病变的基本治法；中医药干预影响糖尿病患者的心血管危险因素，从而使其心血管风险事件获益。

基于痰瘀同治的丹瓜方由丹参、瓜蒌、川芎、赤芍、法半夏等组成，具有活血祛瘀、化痰通络的作用，可改善气血津液代谢，达到防治糖尿病血管病变的作用。前期研究已经证实，丹瓜方对持续高糖的细胞毒性具有逆转效果，能够对抗高糖导致的血管内皮细胞损伤［17］；能降低糖尿病患者血糖、TNF-α 及CRP水平［18-19］，表明该方有很好地防治糖尿病血管并发症的潜能。

综上所述，丹瓜方可改善2型糖尿病痰瘀证患者 2hPG、TC、TG 水平，降低 ox-LDL、TGF-β1 水平，改善2型糖尿病痰瘀证患者糖脂代谢，抑制糖尿病炎症反应并减轻血管内皮损伤，具有抗动脉粥样硬化的作用。结合前期研究共同表明丹瓜方具有较好地防治糖尿病及其血管并发症的作用。

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