贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发难治肺腺癌的临床观察

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(苏州大学附属常州市肿瘤医院，江苏 常州 213032)

肺癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌约占肺癌的85%，尽管手术作为早期非小细胞肺癌的有效治疗手段，能够治愈大多数的患者，但是仍有20%～50%的患者会出现复发、转移[1]。大部分患者确诊肺癌时已晚期，该部分患者5 a生存率仅5%[2]。目前对于无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌标准治疗方案是含铂的联合方案，但其预后效果差，易复发，大部分患者一线治疗4～6个月后即出现疾病进展(PD)，50%左右的患者需要进行二线化疗，且生存获益极低[3]。血管生成在恶性肿瘤的生长、发展和转移过程中发挥重要作用，阻断肿瘤血管生成能够抑制肿瘤生长和转移。化疗联合抗血管生成药物可显著延长非鳞非小细胞癌患者总生存时间[4-7]。贝伐珠单抗是首个研究报告与化疗联用可延长晚期非鳞非小细胞癌患者生存时间的药物。白蛋白结合型紫杉醇用白蛋白作为载体，用药前不需预处理，且在不良反应、疗效方面较溶剂型紫杉醇有了明显的提高。本研究回顾性分析了31例贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇双周方案治疗复发难治肺腺癌患者的临床疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2010年3月至2018年3月在常州市肿瘤医院肿瘤科收治的31例复发难治肺腺癌患者，其中男17例，女14例；年龄29～77岁，中位年龄62岁；吸烟17例，不吸烟14例；患者ECOG评分0～2分，其中0、1分10例，2分21例；既往治疗过程中接受过紫杉类药物6例，未接受过紫杉类药物25例；其中有24例患者行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)检测，8例敏感突变，16例野生型；所有8例基因突变患者已接受过靶向药物治疗，未突变的16例至少接受过一种化疗方案；贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇方案作为二线方案6例，三线方案11例，四线方案10例，五线或以上方案4例；所有患者至少有1处影像学可测量或可评估病灶。

1.2治疗方法所有31患者均接受贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇双周方案：贝伐珠单抗7.5 mg·kg-1，第1天；白蛋白结合型紫杉醇130 mg·m-2，第2、9天，每21 d为1周期，每周期后评价临床疗效和不良反应,2周期后评价临床疗效。4～6周期后，贝伐珠单抗维持治疗，直至出现不可耐受的不良反应、疗效评估为PD、患者拒绝继续治疗或死亡。

1.3临床疗效评价所有患者评定均按实体瘤客观疗效标准RECIST 1.1进行[8]，每2周期评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和PD。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率，疾病无进展生存时间指患者从用药时间到疗效评估为PD或任何原因死亡的时间，总生存时间为患者用药时间至死亡或最后随访的时间。疾病无进展生存时间和总生存时间作为评价生存受益的主要指标。

1.4不良反应评价化疗期间每周查2次血常规，1次肝、肾功能。按照美国国立癌症研究所不良反应评价标第4版进行不良反应评价。

1.5统计学处理采用SPSS 19.0进行统计分析，率的比较用χ2检验或Fisher确切概率法；疾病无进展生存时间和总生存时间分析用Kaplan-Meier法，并进行log rank检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1近期疗效31例复发难治肺腺癌患者均可评价疗效，共接受化疗94周期，其中2周期10例，4周期11例，6周期5例。近期疗效评价示，CR 0例(0.00%)，PR 11例(35.48%)，SD 14例(45.16%)，PD 6例(19.35%)，有效率为35.48%，疾病控制率为80.65%。EGFR突变患者3例PR、4例SD、1例PD。6例既往应用过紫杉类药物的患者，应用白蛋白结合型紫杉醇仍可获益(有效率50.00%，疾病控制率66.67%)。近期疗效与患者各临床病理特征的关系见表1。

表1 近期疗效与患者各临床病理特征的关系

2.2远期疗效随访截止至2018年3月30日，3例存活，28例死亡。中位疾病无进展生存时间为4个月(95%CI:3.23～4.77个月)，中位生存时间为9个月(95%CI:3.67～14.33个月)。见图1。

图1 贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发

2.3不良反应主要不良反应是骨髓抑制、胃肠道反应、乏力、脱发、皮疹及外周神经毒性，多为Ⅰ、Ⅱ度，患者能耐受，未发生治疗相关性死亡。见表2。

表2 贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发难治肺腺癌的不良反应

3 讨论

绝大多数肺癌患者就诊时已处于晚期失去手术机会，含铂的两药联合方案的化疗是其标准一线治疗方案，对于有EGFR等驱动基因突变的患者，相应的靶向治疗也可作为一线治疗选择。尽管酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)对EGFR基因突变患者有显著近期疗效，然而，不可避免发生对EGFR-TKI治疗不敏感，出现获得性耐药的情况。常见耐药原因如EGFR外显子20的T790M突变、MET基因扩增、组织学转变为小细胞肺癌等[9]。AURA-3Ⅲ期临床研究显示，既往使用EGFR-TKI治疗失败且存在T790M获得性突变的患者，奥希替尼的有效率高达71%，中位疾病无进展生存时间为10.1个月[10]。但奥希替尼及克唑替尼价格昂贵，大多数患者都无法负担，因此，仍有大部分EGFR耐药患者选择全身化疗。而对于基因检测阴性的患者，化疗仍为治疗的首选。

近年来，随着新型化疗药物的出现，晚期非小细胞癌患者的化疗方案有了更多的选择。白蛋白结合型紫杉醇是利用纳米技术将紫杉醇与白蛋白结合形成白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒；该药物主要通过肿瘤组织分泌的血管内皮细胞膜表面特异的白蛋白表面受体、窖蛋白及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白介导，赋予药物肿瘤靶向性，使药物聚集在肿瘤组织，提高肿瘤细胞对药物的摄取率[11]；研究显示白蛋白结合型紫杉醇血清中的游离紫杉醇是普通紫杉醇的l0倍，瘤内白蛋白结合型紫杉醇浓度较同剂量普通紫杉醇高33%[12]。国外多项临床研究证实，白蛋白结合型紫杉醇单药或联合卡铂治疗晚期非小细胞癌在客观疗效及安全性方面均优于传统溶剂型紫杉醇。

Socinski等[13]报道白蛋白结合型紫杉醇联合铂类一线治疗非小细胞肺癌，获得高有效性和良好的耐受性，Ⅲ期临床试验(VA031)中结果显示白蛋白结合型紫杉醇组的有效率、疾病无进展生存时间、总生存时间均优于紫杉醇组。近来Chen等[14]将白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂与多西他赛联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌进行对比研究，结果显示白蛋白结合型紫杉醇组有效率高于多西他赛组(47.3%vs31.9%，P=0.033)，其中鳞癌患者应用白蛋白结合型紫杉醇能获得比多西他赛更高的有效率(58.3%%vs29%，P=0.007)。虽然白蛋白结合型紫杉醇组疾病控制率、中位疾病无进展生存时间和中位生存时间均高于多西他赛组，但差异无统计学意义。该试验提示白蛋白结合型紫杉醇较多西他赛一线治疗晚期非小细胞肺癌有更好的疗效。Miyauchi等[15]进行了Ⅱ期临床研究,入组32例晚期老年非小细胞肺癌患者接受卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇(75 mg·m-2，第1、8、15天给药，21 d为1周期)方案，有效率为50%，疾病控制率为94%，中位疾病无进展生存时间为6.4个月，中位生存时间为17.5个月，主要不良反应主要表现为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和食欲下降等，耐受性良好，证明白蛋白结合型紫杉醇在老年非小细胞肺癌中有较好的疗效和安全性。国内外一些回顾性分析显示白蛋白结合型紫杉醇二线治疗非小细胞肺癌的有效率为20%～30%，明显高于公认的标准二线治疗药物多烯紫杉醇[16-18]。Saxena等[19]进行了一项单药白蛋白结合型紫杉醇治疗复发和铂类耐药的Ⅳ期非小细胞肺癌的临床研究，有效率为16.1%，疾病控制率为64.5%，中位疾病无进展生存时间为3.5个月，不良反应可耐受。近年来有研究报道白蛋白结合型紫杉醇单药即使对于多线治疗后的非小细胞肺癌也有确切的临床疗效且耐受性好。Tanaka等[20]探讨了白蛋白结合型紫杉醇单药对于既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性，31例患者接受白蛋白结合型紫杉醇(100 mg·m-2，第1、8、15天，28 d为1周期)方案，14例接受二线化疗，17例为三线以上治疗，有效率为19.35%，疾病控制率为74.19%，中位疾病无进展生存时间为4.5个月，中位生存时间为15.7个月，1 a生存率为54.8%。

贝伐珠单抗通过与化疗药物联合，可以延长患者生存获益，继ECOG4599研究[21]和AVAIL研究[22]证实贝伐珠单抗能够显著提高欧美人群生存后，Zhou等[6]亦开展了多中心Ⅲ期BEYOND研究，发现贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂在中国人群中的疗效和安全性与全球性研究ECOG4599一致。Heist等[23]报道在白蛋白结合型紫杉醇及卡铂的基础上联合贝伐珠单抗治疗进展期非小细胞肺癌的6个月疾病无进展生存率为74% (95%CI:57%～97%)，有效率为36%，中位肿瘤进展时间8.5个月，中位生存时间为12.2个月。贝伐单抗联合化疗治疗复发难治非小细胞肺癌安全性及临床疗效均较高。

Li等[24]研究发现，在晚期肺癌的治疗中以白蛋白结合型紫杉醇为基础的治疗方案无论病理类型及治疗线数总有效率可以达到20%，疾病控制率达68%。而且在分组研究中发现白蛋白结合型紫杉醇单药或两药联合的基础上联合抗血管生成治疗可以较单纯化疗取得更好的有效率(36.4%vs15.4%，P=0.267)。本研究中，有效率及疾病控制率高于国内外学者所得数据，考虑与化疗基础上加用贝伐珠单抗相关，但疾病无进展生存时间与国内学者所得数据相仿，可能与三线以上治疗例数较多相关，尚缺少相应的对照研究，待进一步加强临床研究。

本研究31例患者用药方案中，贝伐珠单抗剂量为7.5 mg·kg-1，白蛋白结合型紫杉醇每周剂量为130 mg·m-2，治疗的相关不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、乏力、脱发、皮疹及外周神经毒性，患者整体耐受良好，无Ⅳ度不良反应发生。即便是老年患者，发生的血液学毒性经积极对症处理后，骨髓抑制均可耐受，并有可逆性，无骨髓抑制引发的感染和出血，安全性较高。

综上所述，对于复发难治肺腺癌患者，贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇双周方案疗效确切且安全，是一种可行方案。当然，本研究所选用的病例数较少，故该方案的疗效和不良反应仍需进一步临床探索及大样本的随机对照前瞻性研究进行证实。