不同中医证型原发性肝癌患者中血小板参数的变化及意义

2018-03-07欧阳博慧谢晴晴唐健

中国医药导报 2018年1期

欧阳博慧+谢晴晴+唐健

[摘要] 目的研究不同中医证型原发性肝癌患者中血小板分布宽度（PDW）、血小板平均体积（MPV）水平的变化及意义。方法采用回顾性研究方法分析2013年1月～2016年12月广西柳州市中医医院收治的155例原发性肝癌患者，根据中医证型将其分为肝气郁结、气滞血瘀、湿热聚毒、肝郁脾虚四组，比较各组PDW、MPV的差异。结果原发性肝癌各中医证型组中肝气郁结组PDW较其余组明显升高（P < 0.01），MPV较其余组明显降低（P < 0.01）。肝郁脾虚组PDW较气滞血瘀组、湿热聚毒组升高（P < 0.01），MPV较其余三组均增高（P < 0.01）。结论 PDW和MPV可作为原发性肝癌肝气郁结和肝郁脾虚证型的重要参考指标。

[关键词] 原发性肝癌；中医证型；血小板分布宽度；血小板平均体积

[中图分类号] R256.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（a）-0102-04

[Abstract] Objective To studythe changes and significances of platelet distribution width（PDW）and mean platelet volume （MPV） in hepatocellular carcinoma （HCC） patients with different syndrome classified by traditional Chinese Medicine（TCM）. Methods A retrospective study was carried out to analyze the clinical data of 155 HCC patients from January 2013 to December 2016 in Liuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine. All patients was divided into four groups according to TCM syndrome： stagnation of liver-Qi， qi-stagnation and blood stasis， dampness and heat accumulation， stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen.The differences of PDW and MPV among different groups were analyzed. Results The level of PDW in stagnation of liver-Qi group were significantly higher than that of the other groups （P < 0.01）， however， the level of MPV in stagnation of liver-Qi group was significantly lower than that of the other groups （P < 0.01）. Compared with qi-stagnation and blood stasis and dampness and heat accumulation group， the level of PDW increased significantly in stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen group（P < 0.01）， and the level of MPV in the stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen group were significant higher than that of the other three groups （P < 0.01）. Conclusion The PDW and MPV can be used as important reference indexes for HCC patients with stagnation of liver-Qi and syndrome of stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen in primary

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Syndrome types；Platelet distribution width；Mean platelet volume

肝癌是一种常见的恶性肿瘤，每年我國新发肝癌人数约占全球新发人数的一半[1]，已成为常见恶性肿瘤第4位及肿瘤致死病因第3位[2]。中医没有肝癌病名，其发生病机则是本虚标实，正气不足，脏腑功能失调，气滞血瘀、痰凝毒聚[3]。“证候”即证的外候，是指特定证所表现的、具有内在联系的症状、体征等全部证据，是辨证论治的依据[4]。中西医结合治疗方法以辨证论治为核心，在控制癌瘤发展和转移、缩小癌瘤体积及减毒等方面取得了良好的治疗效果，成为原发性肝癌综合治疗的重要手段之一[5]。然而，原发性肝癌的中医辨证分型尚无明确的统一标准，临床各医家对此存在争议。近年来血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、血小板体积（mean platelet volume，MPV）等血小板参数检测指标已引起重视。PDW是反映血液内血小板容积变异的参数，以测得的血小板体积大小的变异系数表示。MPV用于判断骨髓造血功能变化、血小板活化及某些疾病的诊断治疗。有研究表明，肝癌患者血小板参数变化明显，且与肿瘤大小及分期有关[6]。因此，本研究对肝癌中医证候类型与PDW、MPV水平的变化进行研究，以期将中医证侯与西医客观指标相结合，为原发性肝癌的辩证论治提供依据。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2013年1月～2016年12月于广西柳州市中医医院就诊的住院患者155例，其中男139例，女16例；年龄21～88岁，平均（63.10±4.80）岁；发病高峰期为55～72岁；既往有乙肝病史者137例，占88.38%；根据我国肝癌分期标准[7]，Ⅰ、Ⅱ期共31例，占20.0%，Ⅲ、Ⅳ期共124例，占80.00%；在Ⅰ、Ⅱ期原发性肝癌患者中，肝气郁结证28例（18.06%），气滞血瘀证1例（0.65%），肝郁脾虚证2例（1.29%），Ⅲ、Ⅳ期患者中肝郁脾虚证47例（30.32%），湿热聚毒证41例（26.45%），气滞血瘀证32例（20.65%），肝气郁结证4例（2.58%）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准西医诊断标准根据《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[2]及2004年版《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[7]。

1.2.2 中医证候诊断标准本研究的中医证候诊断参照《中醫内科学》[8]肝癌的证候分型及《原发性肝癌辨证分型与免疫指标相关性的研究》[9]，将常见的肝癌证型分为四组，即：肝气郁结组、气滞血瘀组、湿热聚毒组、肝郁脾虚组。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合原发性肝癌的诊断标准，且在住院期间进行血常规检测且结果可测出，入组前1个月未进行放化疗及介入治疗的患者。排除标准：妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，合并有其他肿瘤；有明显的兼夹证者。

1.4 仪器及检测方法

选取患者入院后第一次检测的相关指标，所有患者采集清晨空腹静脉血2 mL，将其置于EDTA-2K抗凝管内，进行抗凝之后，使用日本Sysmex公司的XE-2100全自动血液分析仪对血液进行检验，采用的溶血素、稀释液、质控液以及清洗液等，均为该血液分析仪原装配套的试剂。

1.5统计学方法

所有数据采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，统计检验采用单因素方差分析，组间两两比较采用S-N-K（Student Newman Keuls）法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经方差分析，四组PDW、MPV水平比较差异均有统计学意义（均P < 0.05）。组间两两比较结果显示，气滞血瘀组、湿热聚毒组、肝郁脾虚组PDW水平明显低于肝气郁结组（P < 0.05），MPV水平明显高于肝气郁结组（P < 0.05）；且气滞血瘀组、湿热聚毒组PDW、MPV水平均明显低于肝郁脾虚组（P < 0.05）。见表1。

3 讨论

对于肝癌的病因、病机及治疗方法，亦有大量古书记载。清代著名医家黄元御在《四圣心源》中提出五脏六腑之病缘起发生莫不与肝脏有关，所以在其书中直接将肝冠以“五脏之贼”“百病之长”[10]。中医认为肝能生血，受藏于肝之血复行于周身，“肝生血气”之说始见于《内经》。肝脏具有藏血功能，“肝藏之血”时血气化生的物质基础，若肝藏血功能失常，营养物质不能合成储存，并根具需要交换至血液后及时输送至全身，则可出现肝血虚证。而脾是人体气血生化之源，脾为后天之本；而病理情况下，任何影响脾胃功能的因素均可导致脾失运化，进而导致其他脏腑功能障碍。肝主疏泄和脾主运化功能之间的相互促进，以及肝藏血与脾统血之间的相互配合，共同在人体的消化吸收、气血运行及水液代谢过程中发挥重要作用[11]。故后天之本脾胃虚弱，失于健运，胃失和降，湿邪内聚，气滞血瘀，湿邪瘀毒结于肝脏而发为肝癌；再者忧思伤脾，所想所愿不得志，经络不通，则痰瘀积聚成块而发肝癌[3]。肝脾相关理论作为五脏相关学说的子系统，强调肝脾虽有各自的生理功能和病理特点，但两者在生理上相互为用、制中有生，在病理上相互传变，这种相互依存，相互制约的功能协调，即被称为肝脾调和，若肝脾任何一脏的偏盛偏衰，出现木乘土，土侮木等各种乘侮表现，统称为肝脾失调[12]。

肝癌的形成受多种因素影响，单一的治疗往往获效甚微或者难于持续，综合治疗已成为共识，目前针对肝癌本身所采用的一些化疗、放疗疗效大多差强人意，即使可手术根治的肝癌术后往往伴有肿瘤复发与转移的危险，现今肝癌患者绝大多数都接受中医药治疗，或在姑息性治疗中配合中医药治疗，中医药逐渐成为了肝癌的重要治疗手段之一[3]。经过长期的临床观察，本院就诊原发性肝癌患者以肝气郁结、气滞血瘀、湿热聚毒、肝郁脾虚共四个证型多见，与《中医内科学》所述较为一致，故以此四个证型进行研究。MPV是检测骨髓中巨核细胞增生代谢和血小板生成的指标，与血小板的超微结构、酶活性和功能状态相关，一般体积较大的 PLT 代谢更活跃、酶活性更强。PDW是反应血小板均一性差异的参数，可反映血小板的年龄与结构[13]。PDW、MPV是临床上患者入院必查的血常规中的项目，该项目简单快捷，收费低廉，如果其与中医证型存在某种关系，利用这种关系辅助中医辨证，将大大提高辨证的准确性。

本研究结果表明，四种证型的原发性肝癌患者PDW、MPV水平分布存在不同程度的差异。其中肝气郁结证型组、肝郁脾虚组的PDW、MPV比较差异均有统计学意义（P < 0.01）。且肝气郁结组PDW明显高于其余各组，MPV明显低于各组；肝郁脾虚组较气滞血瘀组及湿热聚毒组的PDW、MPV同时增高。可见，PDW、MPV对肝气郁结和肝郁脾虚的辨证有一定的指导意义，可提高其临床中医辨证的准确率。

肝气郁结组的现象从西医客观指标分析，主要涉及三个方面：第一，原发性肝癌患者肝细胞受损，血小板生成素TPO合成不足，血小板减低。而TPO几乎是由肝细胞专供，是调节血小板生成的关键生长因子，可调节骨髓巨核细胞系统的分化成熟，刺激巨核细胞产生血小板，是刺激巨核细胞血小板生成的主要因素[14]。第二，乙肝病毒具有的泛嗜性，肝炎病毒可抑制骨髓：研究发现肝炎病毒可以直接作用于骨髓造血干细胞，或通过病毒介导的免疫异常抑制骨髓造血干细胞的产生，通过抑制激素的活性从而达到杀伤骨髓造血干细胞的功能侵犯骨髓造血功能[15]，引起单核-巨噬细胞系统功能减弱，抑制巨核细胞增殖，新生血小板减少[16]。第三，患者呈现出肝功能受损的情况后，会使得自身内毒素清除能力呈现出一定程度降低，在内毒素诱导作用下，使得血小板出现了激活以及凝集等情况，进而使得血小板表现出破坏的情况[17]，当血小板不断的被激活，体内的活性物质被完全释放，使得致密颗粒衰竭，造成患者的血小板体积发生缩小，储备的功能也逐渐下降[18]。第四，血小板凋亡会使细胞膜形成囊泡，释放出血小板微颗粒。微颗粒释放使血小板皱缩、体积变小是血小板凋亡形态学上的表现[19]。因此，肝癌初期新生血小板减少，陈旧血小板的逐渐凋亡（皱缩），在外周血象的表现即为：少量新生血小板（体积较大）、部分成熟血小板及多量陈旧、凋亡血小板（体积较成熟血小板更小）同时存在，使得MPV明显减低，PDW增高。endprint

随着疾病发展，脾大、脾亢、脾脏滞留对血小板产生了进一步的影响，可归纳为以下几个方面：首先，被阻滞的血小板生成时间降低，导致血小板被吞噬和破坏增加，与此同时脾脏可产生血小板病理性抗体[13]，患者循环中的免疫复合物水平及血小板绑定的免疫球蛋白水平升高，促使被吸附了免疫复合物的血小板在脾脏内被单核巨噬细胞破坏[20]。其次，肝癌患者蛋白生成减少，出现低蛋白血症，当伴脾功能亢进时，网状内皮系统血小板破坏增加，出现代偿反应，骨髓巨核细胞增生，形成“应激反应性大血小板”[15]。因而，在脾功能亢进及全身免疫状态改变和脾脏的滞留破坏等多种因素的共同参与下，机体内血小板的破坏加速、寿命缩短刺激了巨核细胞增值分化，骨髓代偿性的释放年青血小板，血小板更新增加[21]。年青血小板体积较大，细胞器成分丰富，因此血小板的更新增加继而使MPV增高；体积增大的大量血小板导致其均一性下降，從而又使 PDW 增高，但增高幅度小于血小板降低幅度[22]。另一方面，在原发性肝癌患者的疾病进程中，对于血小板活化标志物水平的研究，有资料显示，临床分期、转移与否是肝癌患者外周血、血小板活化标志物水平的影响因素，中、晚期患者外周血血小板活化标志物水平明显高于早期[23]，活化后的血小板体积增大，MPV增大。综上所述，临床上即出现肝癌晚期即肝郁脾虚证型组较气滞血瘀组、湿热聚毒组的MPV、PDW均增大的现象。本研究结果基本符合王榕平等[9]研究发现的，肝癌从肝气郁结——肝郁脾虚——死亡是一个逐渐进展的过程。

通过此次对血小板参数水平的变化与原发性肝癌中医证型的研究发现，血小板参数（PDW、MPV）的水平变化与中医证型中的肝气郁结证及肝郁脾虚证，具有较高的吻合度，因此PDW明显增高及MPV的明显降低，可作为原发性肝癌肝气郁结证的重要参考指标，PDW、MPV同时增高对肝郁脾虚证型有一定的参考作用。

[参考文献]

[1] 陈建国.中国肝癌发病趋势和一级预防[J].临床肝胆病杂志，2012，28（4）：256-260.

[2] 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].中华消化外科杂志，2017，16（7）：635-647.

[3] 张诗军，陈燕，孙保国，等.肝癌的脾虚内环境本质研究[J].中华中医药学刊，2017，35（1）：7-9.

[4] 占义平，凌昌全.原发性肝癌中医证候研究概述[J].中医杂志，2017，58（2）：167-170.

[5] 宋慧娴，乔飞，邵铭.中医药治疗原发性肝癌的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2016，32（1）：174-177.

[6] 丁胜楠，杨伟民，牛俊奇.肝癌合并肝硬化患者血小板参数的变化及影响因素[J].临床肝胆病杂志， 2014，30（6）：556-559.

[7] 杨秉辉，夏景林.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（6）：324.

[8] 吴勉华，王新月.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2012：96-105.

[9] 王榕平，吴丹红，金源，等.原发性肝癌辨证分型与免疫指标相关性的研究[J].福建中医药，2001（2）：4-5.

[10] 潘立文，王晓明.“肝为五脏之贼”的临床应用探析[J].中医药导报，2017，（12）：118-123.