环孢素A和他克莫司治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性比较：网状Meta分析

徐 平，何雨荻，于泽铭，罗 凯，谢怀娅，邹佩美，顾 潇，王诗蕊，蔡建芳，许 群，李 航，李学旺

1中国医学科学院 北京协和医学院，北京 100730 2中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础医学院 流行病与卫生统计学系，北京 100005 3中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科，北京 100730

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是临床最常见的原发性慢性肾小球疾病之一。新近研究表明，IMN的患病率在逐年增加，其在肾活检证实的原发性肾小球疾病中占40%～50%[1- 2]。IMN在临床上常表现为肾病综合征，可出现高凝状态及严重的脂代谢紊乱，深静脉血栓、肺栓塞及心脑血管事件的风险显著增高[2]。若不给予治疗，约30%伴有肾病综合征的IMN患者将在10年内发展为终末期肾病[3]。因此，伴肾病综合征的IMN需要进行积极治疗。根据2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)发布的《肾小球肾炎的临床实践指南》，IMN的免疫抑制治疗可以选择糖皮质激素联合环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)或钙调磷酸酶抑制剂[4]。目前已有多项研究比较了CTX和钙调磷酸酶抑制剂在治疗IMN上的优劣性，但对于钙调磷酸酶抑制剂中环孢素A(cyclosporine A，CsA)及他克莫司(tacrolimus，TAC)之间头对头的比较却很少。本研究采用网状Meta分析的方法，比较了CsA和TAC治疗IMN的有效性和安全性，以期为IMN治疗中的药物选择提供参考。

资料和方法

检索策略依据PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)[5]，对公开发表的中英文随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)进行检索。检索数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、万方数据库、中国知网及维普数据库，检索时间为1946年1月1日至2016年12月31日。中文检索词为膜性肾病、他克莫司和环孢素，英文检索词为membranous glomerulitis、randomized controlled trial。为避免遗漏，手工筛检了相关综述和荟萃分析的参考文献。

纳入及排除标准

纳入标准：纳入满足以下条件的RCT：(1)研究对象为成年IMN患者；(2)RCT中至少有1组的治疗为TAC、CsA单药或联合糖皮质激素(glucocorticoid，GC)治疗。

排除标准：有以下任何一种情况：(1)继发性膜性肾病或动物实验；(2)不属于所需干预措施中任何一类的试验；(3)重复文献。

数据提取和质量评定由两名研究者独立完成数据提取，如存在分歧则通过协商或第3位独立研究者判定。质量与偏倚评估依据Cochrane Handbook 5.1.0版本的评分标准，利用Revman 5.3 软件进行评估和绘制偏倚图。

观察指标疗效指标包括完全缓解(complete remission，CR) 和总缓解(total remission，TR)。CR指尿蛋白≤0.3 g/24 h、血白蛋白>35 g/L。部分缓解(partial remission，PR)指尿蛋白>0.3 g/24 h，但<3.5 g/24 h且<50%基线值。TR为CR和PR的总和。安全性指标包括肝功能损伤、感染、肌酐升高、胃肠道症状等不良反应。

发表偏倚评估对纳入文献超过10篇的亚组进行发表偏倚评估，通过观察漏斗图是否对称并采用Begger秩相关法和Harbord改良线性回归法判断是否存在发表偏倚。

统计学处理采用R 3.3.1软件中的Meta 4.5.0包进行直接Meta分析及Gemtc 0.8.1包进行网状分析，CsA与TAC间的比较采用网状Meta分析，CsA或TAC与其他治疗间的比较采用直接Meta分析；治疗间CR、TR及不良反应的比较采用风险比(risk ratio，RR) 及 95%CI进行估计。在直接Meta分析中，若无显著异质性(I2<50%)，则用固定效应模型进行研究的合并；否则采用随机效应模型进行合并，并通过逐篇删除文献进行敏感性分析以判定异质性来源。通过构建贝叶斯框架和蒙特卡罗马科夫模型(Monte Carlo Markov Chain，MCMC)进行网状Meta分析，采用一致性模型，模型链数为4，采样次数为5000，迭代次数为20 000，步长为1；网状分析纳入的节点包括CTX(或联用GC)、TAC(或联用激素)、CsA(或联用激素)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)(或联用激素)、GC[或联用安慰剂和肾素血管紧张素系统抑制剂(renin angiotensin system inhibitor，RASI)]；模型的收敛性通过轨迹图和密度图判断，若轨迹图中各MCMC链重叠面积占链波动范围的大部分，肉眼无法识别单链条波动，且密度图呈正态分布，Bandwidth趋向于零并达到稳定，认为模型收敛程度较高。直接和间接比较的一致性分析通过节点分裂值进行，当P<0.05时认为不一致性明显。

结 果

文献筛选结果对检索获得的所有文献进行查重、阅读题目、摘要及全文等逐级筛查后，最终纳入分析的研究共有30个(英文8篇，中文22篇)(图1)；其中，5项研究为3种治疗方式对比，因此最终共纳入的两两对比研究共35项，总计1733人(表1)。不同治疗方案间的网状关系图如图2所示。

质量评分与偏倚风险结果纳入的RCT总体质量偏低，偏倚低风险的指标超过5项的文章仅有4篇，多数文章偏倚低风险的指标数量为3项(14篇)。超过半数研究在“分配隐藏”、“双盲”和“结果评估施盲”3项指标中评为偏倚高风险(图3)。

钙调磷酸酶抑制剂与其他治疗的比较TAC与CTX间CR率的比较(I2=65%)及TAC与RASI间TR率的比较(I2=60.5%)均存在研究间异质性，故均采用随机效应模型进行Meta分析。逐一剔除单项研究进行敏感性分析发现，前者的异质性主要来自Xu等[9]；后者则来自Praga等[12]和周晓云等[32]，随访时间分别是30个月和12个月。其他治疗间比较，因无显著研究间异质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。

IMN:膜性肾病；RCT：随机对照试验

IMN：idiopathic membranous nephropathy; RCT:randomized controlled trical

图1文献检索策略流程

Fig1Retrieval flow chart of network Meta-analysis

表 1 纳入研究的基本资料Table 1 Basic information of included studies

TAC：他克莫司(或联合糖皮质激素)；CsA：环孢素联合糖皮质激素；CTX：环磷酰胺(或联合糖皮质激素)；GC：糖皮质激素(或联合安慰剂)；MMF：霉酚酸酯(或联合糖皮质激素)；RASI：肾素血管紧张素系统抑制剂

TAC：tacrolimus (or combined with glucocorticoids)；CsA：cyclosporine A combined with glucocorticoids；CTX：cyclophosphamide (or combined with glucocorticoids)；GC：glucocorticoids(or combined with placebo)；MMF：mycophenolate mofetil (or combined with glucocorticoids)；RASI：renin-angiotensin system inhibitors

TAC：他克莫司(或联合糖皮质激素)；CsA：环孢素联合糖皮质激素；CTX：环磷酰胺(或联合糖皮质激素)；GC：糖皮质激素(或联合安慰剂)；MMF：霉酚酸酯(或联合糖皮质激素)；RASI：肾素血管紧张素系统抑制剂

TAC：tacrolimus (or combined with glucocorticoids)；CsA：cyclosporine A combined with glucocorticoids；CTX：cyclophosphamide (or combined with glucocorticoids)；GC：glucocorticoids (or combined with placebo)；MMF：mycophenolate mofetil (or combined with glucocorticoids)；RASI：renin-angiotensin system inhibitors

图2纳入研究的治疗药物网状图

Fig2Network relations of treatment measures among trials included

与单用GC相比：CsA联合激素治疗有更高的CR(RR=3.89，95%CI：1.20～12.61，P=0.0182)和TR(RR=2.52，95%CI：1.39～4.57，P=0.0026)；TAC或联合激素治疗也同样有着更高的CR(RR=2.11，95%CI：1.15～3.89，P=0.0165)和TR(RR=1.53，95%CI：1.15～2.02，P=0.0031)。

与CTX或联合激素治疗比较：TAC或联合激素治疗的CR(RR=1.46，95%CI：1.06～2.00，P=0.0188)及TR(RR=1.19，95%CI：1.07～1.32，P=0.0013)均更高；CsA联合激素治疗TR更高(RR=1.15，95%CI：1.05～1.27，P=0.0026)。

与MMF或联合激素治疗比较：TAC有着更高的CR(RR=2.67，95%CI：1.21～5.88，P=0.0150)(只有1个研究)，CsA有着更高的TR(RR=1.39，95%CI：1.02～1.90，P=0.0388)。

其余治疗间的比较差异无统计学意义(图4、5)。

TAC和CsA疗效的比较网状Meta分析结果显示，CsA和TAC比较，无论是CR率(RR=0.98，95%CI：0.70～1.40)还是TR率(RR=1.00，95%CI：0.90～1.20)差异均无统计学意义。TAC与CsA亚组的节点分裂值大于0.05，说明网状Meta分析得到的间接对比结果与直接对比一致，结果具有可靠性(图4、5)。

进行收敛分析可以发现各条MCM链从起始部分已达到稳定融合，并在后续的计算中肉眼不能识别单链条的波动，因此收敛程度较高。而密度图图形呈正态分布，Bandwidth趋向于零(并达到稳定)，同样表明该网状分析模型收敛程度较好。

不良反应分析纳入的文献中，共有21篇详细报道了试验中出现各项不良反应的人数。对部分可进行网状分析的不良反应进行分析，结果显示与TAC相比，CsA在肝功能受损(RR=1.40，95%CI：0.52～4.00)、感染(RR=0.75，95%CI：0.18～3.10)、血糖异常(RR=1.40，95%CI：0.03～70.00)、脱发(RR=3.40，95%CI：0.42～32.00)、胃肠道症状(RR=2.10，95%CI：0.36～28.00)事件上的发生率差异无统计学意义(图6)。由于血压升高、肾毒性等不良反应数据不足，未能进行网状分析。

出版偏倚分析Begger法及Harbord法检验显示，CsA和CTX比较的研究间(P=0.243及P=0.605)以及TAC和CTX比较的研究间(P=0.171及P=0.751)都不存在有统计学意义的发表偏倚(图7)。

敏感性分析和一致性分析在纳入的35个临床试验中，通过逐条剔除单项试验的方法进行敏感性分析，结果发现除前文提及的TAC比CTX亚组的Xu等[9]和TAC比RASI亚组的Praga等[12]和周晓云等[32]两篇文献外，其余亚组剔除后分析结果差异无统计学意义。节点分裂值分析发现大部分药物对比的P值大于0.05，显示良好的一致性。

讨 论

本研究经Meta分析发现，CsA和TAC单用或联合GC治疗成人IMN时肾病的缓解率优于单用GC，而不劣于GC联合CTX治疗。最近发表的另一篇Meta分析也得出了类似的结论[36]。因此，恰如2012年KDIGO的慢性肾小球肾炎指南指出的，CsA和TAC都是IMN治疗的重要选择[4]。

CsA和TAC同属钙调磷酸酶抑制剂，但在肾移植患者中两者疗效和不良反应却不尽相同：TAC在防止急性排异上显著优于CsA，但更易出现新发糖尿病[37]。

图3纳入研究的偏倚风险表

Fig3The risk of bias in the study

在IMN的治疗上，目前仅有的CsA和TAC直接比较的RCT并未发现两者疗效的差异，但该研究样本量小(n=42)，结果的可靠性有待商榷。本研究采用网状Meta综合了上述研究中CsA和TAC的直接比较以及另29项RCT间CsA和TAC的间接比较，弥补了已有直接比较研究样本量小的缺陷，结果应该有着更大的可靠性。

本研究结果显示，治疗IMN时，CsA和TAC在肾病CR率和TR率相当；且两者的肝功能损害、感染及胃肠道症状等常见不良反应亦无显著差异。该结果对于IMN治疗中免疫抑制方案的选择有着重要的参考意义：对于不适于或不愿意使用CTX的IMN患者，因TAC的价格远高于CsA，若以CsA作为初始免疫抑制比TAC有着更好的效价比。当然，本研究中纳入的RCT多为初治患者，对于CTX治疗无效或未完全缓解的IMN患者，CsA和TAC作为补救治疗孰优孰劣尚未知。

本研究存在以下不足：(1)纳入RCT的质量总体偏低，且研究间存在一定异质性，包括随访时间长短不一及用药方案不统一等，都可能影响结果的可靠性。为此，我们做了敏感性分析，剔除任一RCT后对结果影响不大，说明结果相对稳定。(2)纳入的RCT对于不良反应的记录不清、不全或标准不一，这对不良反应的比较带来了困难也影响了其可靠性，对于临床关注的药物导致的肾功能损害尤其如此。(3)间接比较方法学上固有的缺陷以及因篇幅受限，网状分析时只纳入了一级间接比较(CsA-药物A-TAC)而舍弃了证据级相对弱的二级或以上(如CsA-药物A-…-TAC)的间接比较，这都可能影响结果的可靠性。正因为以上缺陷，本研究结果需要大规模、高质量、多中心的RCT确证。

图4完全缓解的直接和网状Meta分析

Fig4Direct and network Meta-analysis of complete remission

综上，本研究结果显示，CsA和TAC在治疗成人IMN时疗效与多种不良反应大致相当。但因纳入研究的缺陷，该结果需要高质量的RCT确证。

图5总缓解的直接和网状Meta分析

Fig5Direct and network Meta-analysis of total remission

图6CsA对比TAC不良反应的网状Meta分析

Fig6Network meta-analysis of adverse-events of CsA versus TAC

图7CsA比CTX组和TAC比CTX组的漏斗图

Fig7Funnel plots of subgroup CsAvs.CTX and subgroup TACvs.CTX

[1] Zhu P，Zhou FD，Wang SX，et al. Increasing frequency of idiopathic membranous nephropathy in primary glomerular disease：A 10-year renal biopsy study from a single Chinese nephrology centre[J]. Nephrology，2015，20(8)：560- 566. DOI：10.1111/nep.12542.

[2] Xu X，Wang G，Chen N，et al. Long-term exposure to air pollution and increased risk of membranous nephropathy in China[J]. J Am Soc Nephrol，2016，27(12)：3739- 3746. DOI：10.1681/ASN.2016010093.

[3] Rostoker G. Idiopathic membranous nephropathy：new therapeutic trends[J]. Eur J Med，1993，2(2)：106- 116.

[4] Kidney Disease：Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis[J]. Kidney int，2012，2(Suppl)：139- 274.

[5] Knobloch K，Yoon U，Vogt PM. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA) statement and publication bias[J]. J Craniomaxillofac Surg，2011，39(2)：91- 92. DOI：10.1016/j.jcms.2010.11. 001.

[6] Ramachandran R，Hn HK，Kumar V，et al. Tacrolimus combined with corticosteroids versus modified ponticelli regimen in treatment of idiopathic membranous nephropathy：randomized control trial[J]. Nephrology，2016，21(2)：139- 146. DOI：10.1111/nep.12569.

[7] Peng L，Wei SY，Li LT，et al. Comparison of different therapies in high-risk patients with idiopathic membranous nephropathy[J]. J Formos Med Assoc，2016，115(1)：11- 18. DOI：10.1016/j.jfma.2015.07.021.

[8] He L，Peng Y，Liu H，et al. Treatment of idiopathic membranous nephropathy with combination of low-dose tacrolimus and corticosteroids[J]. J Nephrol，2013，26(3)：564- 571. DOI：10.5301/jn.5000199.

[9] Xu J，Zhang W，Xu Y，et al. Tacrolimus combined with corticosteroids in idiopathic membranous nephropathy：a randomized，prospective，controlled trial[J]. Contrib Nephrol，2013，181(2)：152- 162. DOI：10.1159/000348475.

[10] Kosmadakis G，Filiopoulos V，Smirloglou D，et al. Comparison of immunosuppressive therapeutic regimens in patients with nephrotic syndrome due to idiopathic membranous nephropathy[J]. Ren Fail，2010，32(5)：566- 571. DOI：10.3109/08860221003728754.

[11] Chen M，Li H，Li XY，et al. Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy：a multicenter randomized controlled trial[J]. Am J Med Sci，2010，339(3)：233- 238. DOI：10.1097/MAJ.0b013e3181ca3a7d.

[12] Praga M，Barrio V，Juárez GF，et al. Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy：a randomized controlled trial[J]. Kidney Int，2007，71(9)：924- 930. DOI：10.1038/sj.ki.5002215.

[13] Cattran DC，Appel GB，Hebert LA，et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy：a randomized trial[J]. Kidney Int，2001，59(4)：1484- 1490. DOI：10.1046/j.1523- 1755.2001.0590041484.x.

[14] 黄智敏，陈科杰. 环孢素A和环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的疗效、复发率及副作用研究[J]. 北方药学，2016，13(9)：66.

[15] 陈忠锋，张建伟，夏楠楠，等. 环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗特发性膜性肾病的疗效比较[J]. 中国医药科学，2014，4(16)：16- 18. DOI：10.3969/j.issn. 2095- 0616.2014.16.005.

[16] 莫文辉. 他克莫司(Tacrolimus)治疗有肾病综合征表现的特发性膜性肾病的临床疗效及安全性[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2016，37(6)：724- 725.

[17] 陈晓丽，王利华. 环孢霉素A与环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效观察[J]. 中国药业，2013，22(Z2)：11- 12.

[18] 杨军，刘云，张燕，等. 激素联合免疫抑制剂治疗高危因素的特发性膜性肾病46例疗效分析[J]. 现代生物医学进展，2013，13(14)：2710- 2712. DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2013.14.027.

[19] 李娜. 他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的近期疗效研究[C].大连医科大学，2013：37.

[20] 李艺，王帅，赵景宏，等. 他克莫司与环磷酰胺联合激素治疗特发性膜性肾病的疗效比较[J]. 中国临床药理学与治疗学，2012，17(7)：797- 801.

[21] 张翔. 小剂量环孢素A联合小剂量泼尼松治疗特发性膜性肾病的效果[J]. 中国医药指南，2013，11(30)：121- 122. DOI：10.15912/j.cnki.gocm.2013.30.351.

[22] 李国富，刘婷，包蓓艳，等. 环孢霉素A与环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效比较[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2011，12(6)：522- 524. DOI：10.3969/j.issn.1009- 587X.2011.06.017.

[23] 伍秋霞，龚智峰. 中小剂量环孢素治疗膜性肾病20例临床观察[J]. 中国药师，2011，14(1)：115- 117. DOI：10.3969/j.issn.1008- 049X.2011.01.049.

[24] 刘莉华，马胜银，刘朝阳，等. 环孢素A治疗特发性膜性肾病的疗效观察[J]. 安徽医学，2013，34(8)：1217- 1219. DOI：10. 3969/j.issn.1000- 0399.2013.08. 061.

[25] 陈伟珍，陈德君，徐光标，等. 他克莫司对特发性膜性肾病的治疗观察[J]. 实用医学杂志，2009，25(10)：1674- 1675. DOI：10.3969/j.issn.1006- 5725.2009.10. 061.

[26] 柳红婷. 环孢素联合泼尼松治疗膜性肾病的疗效观察[J]. 中国基层医药，2015，22(16)：2467- 2469，2470. DOI：10.3760/cma.j.issn.1008- 6706.2015.16.021.

[27] 崔屹，曹丽佳，张越，等. 他克莫司与环磷酰胺比较治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性[J]. 临床医药文献电子杂志，2015，2(35)：7179- 7180. DOI：10.16281/j.cnki.jocml.2015.35.018.

[28] 刘俊鹏. 他克莫司对特发性膜性肾病治疗疗效的研究[C]. 中国医科大学，2009.

[29] 叶琳. 他克莫司治疗特发性膜性肾病临床疗效观察[J]. 实用临床医药杂志，2014，18(5)：90- 92. DOI：10.7619/jcmp.201405030.

[30] 林峥. 他克莫司联合激素治疗成人特发性膜性肾病疗效观察[J]. 中国卫生标准管理，2015，6(31)：97- 98. DOI：10.3969/j.issn.1674- 9316.2015.31.072.

[31] 张丽丽，王祥，范小丽，等. 他克莫司联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病疗效分析[J]. 潍坊医学院学报，2016，38(1)：9- 11. DOI：10.16846/j.issn.1004- 3101. 2016.01.003.

[32] 周晓云，周杨. 他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的近期疗效[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15(8)：706- 708. DOI：10.3969/j.issn.1009- 587X.2014.08. 017.

[33] 侯终君. 他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床效果[J]. 中国医药导报，2014，11(31)：69- 72.

[34] 郭艳. 他克莫司对特发性膜性肾病的疗效观察[J]. 北方药学，2016，13(9)：61.

[35] 李琳琳. 激素联合不同免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病的临床比较[J]. 中国医药指南，2016，14(16)：180- 181.DOI：10.15912/j.cnki.gocm.2016.16.149.

[36] Qiu TT，Zhang C，Zhao HW，et al. Calcineurin inhibitors versus cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy：a systematic review and Meta-analysis of 21 clinical trials[J]. Autoimmun Rev，2016，16(2)：136- 145. DOI：10.1016/j.autrev.2016.12.005.

[37] Liu JY，You RX，Guo M，et al. Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppressant after renal transplantation：a meta-analysis and economics evaluation[J]. Am J Ther，2016，23(3)：e810-e824. DOI：10.1097/MJT.0000000000000150.