NLRP3炎症小体与糖尿病慢性并发症的关系及中药干预作用

孙 青，梁晓春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730

炎症小体的概念最早由Martinon等[1]提出，其来源主要是模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)中的核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)样受体(NOD-like receptors，NLRs)在活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)- 1的过程中形成的大分子蛋白复合体，而该过程对白细胞介素(interleukin，IL)- 1β等炎症因子的成熟、分泌起到重要作用。目前发现的炎症小体包括NLRP1、NLRP3、细胞质DNA传感器黑色素缺乏因子(absent in melanoma，AIM)、白细胞介素转换酶激活因子(interleukin- 1β converting enzyme protease-activating factor，IPAF)等，其中以NLRP3研究最为深入。近来研究发现，NLRP3炎症小体激活是2型糖尿病发生发展的中心环节[2]，后续研究集中于NLRP3炎症小体在糖尿病慢性并发症中的作用，本文总结了该领域的研究进展。

NLRP炎症小体的组成与激活

NLRP3炎症小体的组成NLRP3炎症小体主要由感受器NLRP3蛋白、适配蛋白凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)及效应蛋白caspase- 1前体(pro-caspase- 1)组成。NLRP3蛋白的主要结构为核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD/NACHT)及其C-端的亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat，LRR)和N-端的胱天蛋白酶募集结构域(caspase-activating and recruitment domain，CARD)或热蛋白结构域(pyrin domain，PYD)[3]。Caspase家族主要与细胞凋亡和炎症反应相关，作为caspase家族的一员，caspase- 1主要参与炎症反应，其与促炎细胞因子IL- 1β和IL- 18前体的成熟、分泌密切相关，在NLRP3炎症小体促炎作用中发挥核心作用。ASC主要结构包括与NLRP3蛋白连接的PYD和与pro-caspase- 1连接的CARD。作为链接蛋白的ASC，其磷酸化在炎症体激活过程中尤为重要，并且酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)能上调ASC的磷酸化[4]。在受到细胞内特定信号剌激时，NLRP3 发生寡聚化，逐步招募 ASC 和pro-caspase- 1形成多蛋白复合物，诱导后者自我剪切成活化的caspase- 1，进而将前体形式的IL- 1β 和IL- 18 剪切成具有活性的 IL- 1β 和 IL- 18，调控其成熟、分泌，参与下游炎症反应[5]。

NLRP3炎症小体的激活与Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)不同，NLRP3主要在细胞内感受刺激呈递信号[6]。研究发现，多种外源性和内源性刺激物均可激活NLRP3炎症小体，如脂多糖[1]、尿酸盐结晶、游离脂肪酸及细胞外ATP等[7]。目前认为NLRP3炎症小体的激活过程主要有以下3条途径：(1)K+通道模型：病原体、损伤坏死细胞等释放的ATP刺激嘌呤受体P2X7依赖的离子通道开放，促进K+外流和泛连接蛋白(pannexin- 1)膜通道形成，使胞外小分子配体通过pannexin- 1通道进入胞内激活NLRP3炎症小体。(2)溶酶体破坏模型：细胞外结晶体或特殊颗粒通过内吞方式进入细胞，导致溶酶体破裂，释放组织蛋白酶B(cathepsin B)激活NLRP3炎症小体。(3)活性氧(reactive oxygen species，ROS)模型：细胞内ROS增多可直接激活NLRP3炎症小体，或引起氧化应激的重要调节蛋白硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)与硫氧还蛋白(thioredoxin，TRX)解离，TXNIP随之结合NLRP3促进炎症小体聚集和活化[3]。此外，NLRP3炎症小体的激活还涉及TLRs和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的相关通路[8]。

NLRP3炎症小体与糖尿病慢性并发症

NLRP3炎症小体与糖尿病视网膜病变最新临床研究发现，增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者玻璃体中炎症小体组分NLRP3、caspase- 1及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL- 18表达均增加，但IL- 1β、TNF-α、IL- 6和干扰素γ(interferon gamma，IFN-γ)水平与非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，non-PDR)比较无明显差异，提示NLRP3炎症小体激活参与PDR进展，而急性炎症或T细胞介导的免疫反应则不占主导地位[9]。另有学者证实，糖尿病时视网膜组织中TXNIP、ROS、炎症小体组分NLRP3、ASC、caspase- 1和炎症因子IL- 1β、IL- 18表达均增加，同时观察到细胞凋亡和血管通透性增加，而TXNIP基因沉默可降低ROS水平并抑制NLRP3炎症小体活化，NLRP3基因沉默则下调下游炎症反应[10]。此外，自噬可能参与调节氧化应激和NLRP3炎症小体活化，研究证实高糖刺激可增加人视网膜色素上皮细胞自噬，而抑制自噬可引起线粒体功能障碍、ROS生成增多，从而使NLRP3炎症小体活化，IL- 1β分泌增加[11]。一般认为糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)属微血管病变，但近期研究发现，DR还表现为周围神经损伤，慢性高糖状态下视网膜Müller神经胶质细胞中TXNIP表达增加，可引起固有免疫应答，将氧化应激与炎症联系起来，表现为ROS产生、ATP释放、内质网应激，激活NLRP3炎症小体，最终分泌IL- 1β、TNF-α等炎症因子[12]。

NLRP3炎症小体与糖尿病肾病糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)目前已成为终末期肾病的第2位原因，仅次于各种肾小球肾炎。有学者通过免疫组织化学检测发现，糖尿病大鼠肾脏组织中TXNIP、NLRP3和IL- 1β的阳性率增加，进一步证实高糖培养肾小球系膜细胞中TXNIP、NLRP3、procaspase- 1和IL- 1β的蛋白及mRNA表达均呈剂量和时间依赖性增加，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可显著抑制上述病变，提示ROS/TXNIP/NLRP3/IL- 1β信号通路在DN发病中的作用[13]。在链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的1型糖尿病大鼠肾脏组织中除高血糖外，还存在血脂异常和高尿酸血症，这些因素共同导致炎症小体组分NLRP3、ASC和caspase- 1表达增加，致使IL- 1β和IL- 18升高，引起肾脏损害恶化[14]。有学者发现，2型糖尿病肾病患者肾小管上皮细胞中嘌呤受体P2X4表达增加，且与NLRP3、IL- 1β和IL- 18共表达，与尿IL- 1β和IL- 18水平呈正相关；进一步研究证实，高糖刺激可增加肾小管上皮细胞系中NLRP3、活化的caspase- 1、IL- 1β、IL- 18及ATP蛋白的表达，通过消耗细胞外ATP可完全逆转上述改变，P2X4选择性拮抗剂以及P2X4基因沉默均可削弱NLRP3及炎症因子表达。提示ATP-P2X4信号通路介导高糖刺激的NLRP3炎症小体活化，从而导致DN小管间质性炎症的发展[15]。近期研究发现，有14个长非编码RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)与DN有关，其中仅lncRNA-Gm4419与NF-κB有联系，Gm4419敲除可显著抑制高糖诱导肾小球系膜细胞中炎症因子和肾脏纤维化生物标志物的表达，减少细胞增殖，该作用可能与Gm4419和NF-κB p50亚基相互作用，进一步结合NLRP3炎症小体有关，提示调节Gm4419可能成为DN治疗的新靶点[16]。

NLRP3炎症小体与糖尿病心肌病糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病最常见的并发症之一，严重者可导致心力衰竭甚至死亡。我国学者最先发现NLRP3炎症小体在DCM发病进程中占据重要地位，NLRP3基因沉默可下调2型糖尿病大鼠心肌组织中NLRP3、ASC、pro-caspase- 1、caspase- 1以及IL- 1β的表达，并改善心肌炎症状态、细胞焦亡、纤维化和心脏功能。通过抑制ROS能够显著减少NF-κB磷酸化和TXNIP表达，从而抑制NLRP3炎症小体活化，该作用可能与丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路有关[17- 18]。高糖刺激可导致H9c2心肌细胞内ROS和线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential，MMP)下降，NLRP3炎症小体激活，下游炎症因子IL- 1β和IL- 18升高，并发现caspase- 3表达和细胞凋亡增加，该过程是通过TLR4/NF-κB通路介导的[19]。胚胎致死异常视觉蛋白(embryonic lethal abnormal vision，ELAV)- 1是一种在炎症和心力衰竭进程中起关键作用的蛋白。最新研究发现，在糖尿病患者心肌组织中伴随着ELAVL1表达增加可见caspase- 1和IL- 1β水平升高，细胞实验证实ELAVL1基因敲除可通过下调NLRP3、caspase- 1和IL- 1β而减少高糖诱导的心肌细胞焦亡。生物信息学显示microRNA- 9直接指向ELAVL1，在高糖培养心肌细胞和糖尿病患者心肌组织中均可见microRNA- 9表达减少，应用microRNA- 9类似物可减少高糖刺激心肌细胞ELAVL1表达，抑制细胞焦亡，提示microRNA- 9/ELAVL1可能是糖尿病心肌病治疗的新靶标[20]。此外，糖尿病还可导致心律失常，其中最常见和致死性的是室性心动过速。动物实验发现，糖尿病小鼠心脏巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活化可使IL- 1β生成增加，导致动作电位时程延长，钾内流减少、钙活化增加，最终引起心律失常[21]。

NLRP3炎症小体与糖尿病大血管病变糖尿病是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，临床研究将181例2型糖尿病患者血NLRP3炎症小体基因型分为NLRP3 rs35829419和CARD8 rs2043211，结果显示除病程和血浆胆固醇水平外，NLRP3 rs35829419是大血管并发症的重要危险因素，而CARD8 rs2043211则与任何糖尿病并发症无关[22]。实验研究发现，糖尿病合并动脉粥样硬化病变的猪模型主动脉斑块中可见烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依赖的脱乙酰酶SIRT1和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)表达被抑制，进而削弱SIRT1介导的固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)- 1的脱乙酰作用和AMPK依赖的SREBP- 1的Ser- 372位点磷酸化，导致SREBP- 1的蛋白水解被活化。异常活化的SREBP刺激靶基因表达，参与脂肪生成和胆固醇合成，加速血管壁脂肪沉积；另一方面，有毒的脂质、胆固醇结晶和坏死细胞均可活化NLRP3炎症小体，使caspase- 1依赖的IL- 1β分泌增加，通过NF-κB途径促进血管炎症，导致血管功能障碍[23]。另外，高糖暴露可通过肌醇依赖酶(inositol-requiring enzyme，IRE)- 1α磷酸化导致内皮细胞内质网应激，进而上调TXNIP表达，激活氧化应激和NLRP3炎症小体，使IL- 1β和IL- 6分泌增加，促进炎症反应，破坏内皮稳态，其作用可能与AMPK通路有关[24]。近期研究证实，与野生型2型糖尿病小鼠相比，脂联素基因敲除小鼠主动脉组织中NLRP3炎症小体活化和血管内皮损伤显著增加，而应用NLRP3炎症小体选择性抑制剂MCC950可显著减轻上述病变，提示低脂联素血症诱导的NLRP3炎症小体活化是糖尿病血管内皮功能障碍的新机制[25]。

NLRP3炎症小体与其他糖尿病合并症在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)小鼠肝脏中，NLRP3、活化的caspase- 1、pro- IL- 1β和IL- 1β表达均增加，血浆中IL- 1β、IL- 6、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein 1，MCP)- 1以及ALT/AST水平亦升高，且与胆固醇结晶形成和肝脏炎症、纤维化等病理改变一致。同时，细胞实验中胆固醇结晶可激活Kupffer细胞和巨噬细胞，促使IL- 1β分泌和中性粒细胞迁移[26]。此外，STZ诱导的1型糖尿病合并NAFLD大鼠肝脏组织中可见TXNIP过表达，NLRP3炎症小体激活，ROS和IL- 1β生成增加；并可下调过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)α、上调SREBP- 1c、SREBP- 2、脂肪酸合酶以及肝脏X受体α表达，提示肝脏炎症反应和脂肪积聚可能共同参与1型糖尿病合并NAFLD进展[27]。利用高糖培养的牙龈卟啉单胞菌刺激人牙龈成纤维细胞，结果发现细胞中NLRP3和IL- 1β表达增加，进一步研究显示Akt和p70S6K通路激活介导的SREBP- 1c水平上调在NLRP3活化中起重要作用，而抑制Janus激酶(Janus kinase，JAK)2能够阻碍蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)和核糖体S6蛋白激酶(ribosome S6 protein kinase，p70S6K)介导的SREBP- 1c、NLRP3和IL- 1β表达。另外，糖尿病合并牙周病患者的牙龈组织中也发现NLRP3和SREBP- 1c高表达，提示SREBP- 1c调节的NLRP3炎症小体活化可能为糖尿病合并牙周病的新靶点[28]。

中药对糖尿病慢性并发症NLRP3炎症小体的干预作用

目前中药对于糖尿病慢性并发症NLRP3炎症小体的干预研究仅局限于动物实验方面。研究发现，天然黄酮类化合物槲皮素广泛存在于槐角、柴胡、桑叶、菟丝子等中药材中，具有抗氧化应激及抗炎作用，可通过抑制DN大鼠肾脏组织中炎症小体组分NLRP3、ASC和caspase- 1的表达，以及调脂和降尿酸作用，从而减轻炎症反应及肾脏损害[14]。此外，槲皮素还可通过减少糖尿病合并NAFLD大鼠肝脏中TXNIP过表达，改善氧化应激和抑制NLRP3炎症小体激活，并可减轻脂肪积聚，延缓NAFLD进展[27]。芒果苷是中药知母的主要活性成分，除具有抗氧化和抗炎作用外，还可降糖、调脂，细胞实验证实其可通过下调高糖培养内皮细胞IRE1α磷酸化而减少内质网应激，进而抑制TXNIP/NLRP3炎症小体活化，促进血管内皮稳态，其作用可能与AMPK通路有关[24]。我国学者发现参芍口服液(由丹参、黄芪、赤芍等组成)可降低DN大鼠血糖、减轻肾脏纤维化、保护肾功能，其机制可能与降低肾脏组织中炎症小体组分NLRP3、caspase- 1、IL- 1β的表达有关[29]。

小结与展望

糖尿病慢性并发症中NLRP3炎症小体激活的主要作用机制包括ROS-TXNIP、ATP-P2X4及NF-κB通路，进一步活化caspase- 1，使IL- 1β、IL- 18分泌增加，促进炎症反应，其中氧化应激发挥关键作用，将各个途径联系起来(图1)。由于NLRP3炎症小体在糖尿病慢性并发症中的重要地位，寻找靶向于NLRP3炎症小体的治疗药物就具有深远意义。中药具有多靶点、多途径、双向调节等优点，目前关于中药复方或单体干预NLRP3炎症小体的研究较少，且集中于对炎症小体组分和下游炎症因子表达的影响，未从基因角度探讨NLRP3基因沉默后中药的具体作用靶点，未深入研究NLRP3激活的上游通路，未形成多环节、系统性和网络化的整体研究。另外，探索发挥具体作用的单味中药或有效单体，明确中药复方的有效药物及成分，亦是未来研究的方向。

图1NLRP3炎症小体在糖尿病慢性并发症中的作用机制

Fig1Roles of NLRP3 inflammasome in chronic complications of diabetes

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