表没食子儿茶素没食子酸酯相关肿瘤临床试验研究进展*

雷梦侠 王丹丹 于飞 靳小迎 陈雪松

近年来肿瘤的发病率呈现逐年上升的趋势，已成为威胁人类健康的第一杀手［1］。因此致力于肿瘤防治的研究很多，而绿茶作为人们日常生活中最常见饮品，其主要成分表没食子儿茶素没食子酸酯［（-）epigallo-catechingallate，EGCG］（约占绿茶茶多酚的50%～75%）的抗肿瘤活性引起了国内外的广泛研究［2-3］。随着EGCG在抑制肿瘤侵袭转移，防止肿瘤耐药中的作用等基础研究的进展，EGCG应用于肿瘤防治的临床试验也越来越多。本文对其在抗肿瘤方面的临床试验成果进行系统综述。

1 EGCG用于肿瘤防治的临床试验基础

1.1 EGCG肿瘤相关的流行病学研究

流行病学研究显示，绿茶的饮用与肿瘤的发生存在一定的关系。例如有数据显示，结直肠癌，胃癌，食管癌的发病风险跟绿茶的饮用成负相关［4］。与西方国家相比，在绿茶饮用较多的东亚国家前列腺癌的发病率明显降低［5，6］。同时，绿茶还可以降低乳腺癌的发病及复发风险［1］，对恶性髓系血液性肿瘤也具有轻微的保护作用［9］。Meta分析也显示绿茶还能够降低肝癌、前列腺癌和甲状腺癌等发病风险［10-12］。因此，EGCG作为绿茶最主要的抗肿瘤活性成分，成为绿茶提取物的主要研究对象。

1.2 EGCG肿瘤相关的基础研究

基础实验已证实，EGCG在多种癌症类型中（包括皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、肝癌和肺癌等）均具有抑制肿瘤进展的作用［13-14］。在体内外实验中发现，EGCG在肿瘤的起始、生长、转移过程中均能发挥抑瘤的作用［13，15］。例如裸鼠乳腺癌成瘤后，口服EGCG 4周后，虽对小鼠的各个脏器没有影响，但是肿瘤重量明显减小［16］。同时也有研究证实EGCG的抗氧化、抗炎症特性可以改善肿瘤放化疗所致的不良反应（图 1）［17-18］，并且它可以增强肿瘤的放化疗效果［19-24］。例如在小鼠荷瘤状态下，EGCG可以改善阿霉素对小鼠的心肌损伤［19］。而在小鼠脑胶质瘤模型中，饲喂EGCG会增强化疗药替莫唑胺的敏感性，提高了肿瘤化疗效果［20］。

1.3 EGCG早期临床预防性试验

早期的一些临床预防性试验也证实了EGCG在肿瘤预防中的作用。例如在对日本、韩国的结直肠腺瘤患者和意大利的高分化前列腺上皮肿瘤患者进行第二阶段临床预防性试验中，结果显示出了茶多酚在预防肿瘤发生、发展方面的益处［25-26］。因此，EGCG可能作为潜在的肿瘤防治药物，具有广阔的应用前景。

2 EGCG与肿瘤相关临床试验及成果

2.1 肿瘤相关的临床试验

全球临床试验网站（https：//clinicaltrials.gov/）查到关于EGCG与肿瘤相关的临床试验共有32个（表1），其中有14个临床试验已经完成。可以发现EGCG相关的肿瘤临床试验研究是多角度，多方面的（表1）。

图1 EGCG对肿瘤预防和治疗的作用（↑：增加；↓：减少；↑↓：调控）

表1 EGCG在肿瘤临床试验中的应用

表1 EGCG在肿瘤临床试验中的应用（续表1）

首先，EGCG相关临床试验涉及的肿瘤类型多。肿瘤涉及乳腺癌（6个）、肺癌（5个）、前列腺癌（6个）、结直肠癌（5个）、膀胱癌（2个）、食管癌（1个）、多发性骨髓瘤（1个）、妇科肿瘤（3个）、鼻咽癌（1个）及其他（3个）。

其次，EGCG用于肿瘤防治的研究目的涉及面广。覆盖药物安全性研究，例如在乳腺癌（NCT00516243）和肺癌（NCT01317953）中的安全性研究；肿瘤预防研究，例如乳腺癌（NCT00917735）和肺癌（NCT00611650）相关的预防；防止肿瘤复发转移研究，例如防止结直肠（NCT01360320）肿瘤复发和膀胱癌（NCT00666562）转移研究；降低肿瘤放化疗副作用研究，例如EGCG在膀胱上皮癌（NCT01993966）降低化疗不良反应和肺癌（NCT02577393）放疗后的食道保护等。

此外，EGCG给药方式多样化。大部分临床试验采用的是口服给药，口服制剂是从绿茶中提取EGCG的一种口服胶囊，叫做多酚E（Polyphenon E）［27］。部分采取静点的方式给药（NCT02580279，NCT02577393，NCT01481818），一个临床试验采取局部外敷（NCT02 029352）。大部分临床预防试验由于给药时间较长，采取口服给药方式。部分预防和治疗放疗后不良反应的发生，由于用药时间较短，起效快，采取的是临床静点。而观察EGCG对局部皮肤的作用时，采用的是外敷方式［28］。

2.2 EGCG在肿瘤临床试验中的安全性

肿瘤药物临床试验中受关注的首先是EGCG临床用药的安全性问题。大量临床研究表明，EGCG在临床试验中虽然存在一些不良反应（表2），但是安全性还是非常高。

已经有多项临床试验表明，EGCG是安全可靠的。例如在高级别前列腺瘤变的男性患者服用1年EGCG（300mg/d）临床试验中，以及在NCT00596011临床试验中并未发现有明显的不良反应［21，29］。在NCT00233935临床试验中发现Barrett食管炎的患者服用EGCG都能很好的耐受，只有部分人发生轻微的不良反应［30］。在对绝经后乳腺癌高风险妇女补充EGCG的安全性研究（NCT00917735）中，只有少数受试者在服用1 315 mg/d绿茶提取物（EGCG 843 mg）出现轻度的，一过性的不良反应［31］。在对雌激素受体阴性的乳腺癌患者进行剂量扩大试验（NCT00516243）中发现EGCG的不良反应都是轻微的，主要不良反应有恶心、烧心、腹痛、头痛、头晕及肌痛等［32］。而在NCT01481818试验中，Ⅲ期非小细胞肺癌未手术而接受放化疗患者以及乳腺癌新辅助放疗患者给予EGCG静点后发现也是非常安全，并且EGCG对防止放化疗损伤、促进组织修复起到积极的作用［24，33］。

表2 EGCG的不良反应

对于EGCG所引起的不良反应，有报道和研究表明同服用EGCG的剂量、纯度相关，并且以肝毒性、胃肠道反应以及中枢神经系统症状最常见。例如美国药典在2008年进行了一次安全审查，发现当EGCG的剂量范围在0.3～3 g/d，出现了216例不良反应，其中34例肝脏轻度损伤，但是大部分试验者在结束试验后恢复正常。然而，这些不良反应是否具有EGCG特异性还不是很清楚，因为EGCG提纯方法、含有的杂质不一样也可能引起肝不良反应、胃肠道反应以及神经系统症状。有研究认为，服用绿茶提取物引起的神经系统和胃肠道不良反应是由咖啡因引起的，而非EGCG引起的［25］。当然，不良反应的发生还和很多个体因素相关，包括遗传变异、营养状态和EGCG的生物利用率等。例如在EGCGⅠ期临床试验中发现禁食会导致其生物利用度上升［34］，进而引起EGCG相关毒性，尤其是肝毒性提高［35-37］。所以，考虑到其低毒性，应用的广泛性，EGCG可能是一种安全的，纯天然的防治肿瘤的新药物。

2.3 EGCG临床试验的防治效果

多项临床试验结果显示，EGCG对肿瘤具有防治作用。例如在NCT00516243试验中，受体阴性的乳腺癌患者口服EGCG后，肝细胞生长因子和血管内皮生长因子血清水平明显下调［38］。在膀胱癌Ⅱ期试验中，发现EGCG与增殖细胞核抗原、丛生蛋白的改变具有剂量依赖性，间接证明EGCG在抗癌中的化学预防作用［39］。在前列腺癌患者中，短时间口服EGCG时，前列腺特异性抗原、肝细胞生长因子和血管内皮生长因子在血清水平上均下调，肝脏相关酶谱却没有上升，也支持了EGCG在预防和治疗前列腺癌中具有的潜在作用［40］。在早期慢性淋巴细胞白血病Ⅱ期临床试验中，口服EGCG后，大部分患者出现了肿大的淋巴结减少或者血象中淋巴细胞计数减少［41］。同时，在其他前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等癌前病变患者的临床试验中，EGCG均起到良好的预防效果［21，42，43］。这些临床试验显示了EGCG对于癌前状态及癌症患者具有潜在预防和治疗作用，为其正式进入肿瘤防治提供了广泛的临床应用数据。

3 EGCG临床应用所面临的问题

目前EGCG的临床试验显示出其低毒性及抗肿瘤活性，但是依然存在一些问题需要解决。例如，大多数细胞学实验使用的EGCG浓度是10～100 μM，但是喝2～3杯绿茶，EGCG的血液浓度只能在0.1～0.6 μM，即使喝7～9杯绿茶血液浓度也只能在1 μM左右［44］。在大部分的研究中，EGCG在动物或者人身上通过胃消化后在血浆或者组织中达到20～100 μM才能有效，甚至更高［44-46］。例如在NCT00596011试验中，前列腺癌患者未手术前服用3～6周EGCG，口服剂量为200 mg/d，结果发现在组织中未能检测到EGCG的存在［47］。所以在体内外实验中得出的结论想要在临床试验中取得相同的效果需要考虑茶多酚的生物利用率的问题。因为口服EGCG所达到的低生理浓度能产生的生理效应将是非常有限的，增强EGCG的稳定性以及生物利用度显得尤为重要［48-49］。

其次值得注意的是，迄今为止，有关EGCG发表的研究大部分是临床前期的实验结果，有部分研究显示，EGCG也可能与某些抗肿瘤药物发生交互作用，降低其抗肿瘤活性［50-51］。例如，高浓度的EGCG会拮抗蛋白酶抑制剂硼替佐米的抗癌作用［50］。而在舒尼替尼联合EGCG的研究中发现口服EGCG会降低舒尼替尼的生物利用率［51］。所以需要进一步的研究来确定EGCG与不同的抗癌药物之间的交互作用，在临床中采取合适的治疗策略联合治疗。

同时，还有一些临床试验显示，EGCG不一定抑制肿瘤的进展。例如在NCT00721890的进展期卵巢癌的试验中发现，服用绿茶对进展期的卵巢癌并没有起到预期的维持作用［52］。在NCT00596011试验中，观察EGCG对前列腺癌的预防保护作用时，发现术后组织前列腺癌相关的标记物并无明显改变［29］。在临床试验中还发现，前列腺上皮内瘤变和腺泡增生的患者中服用1年EGCG对前列腺癌的发生与服用安慰剂尚无差异［53］。因此，需要对EGCG进行更深一步的研究，尤其是临床阶段的研究，以进一步证实其作为肿瘤治疗辅助用药的可能性［16］。

4 展望

EGCG作为绿茶最主要的茶多酚，对身体健康具有多重作用，包括抗肿瘤、抗肥胖、防止心血管疾病、预防糖尿病、抗炎症及抗氧化等作用［54-55］。临床试验数据显示，EGCG作为潜在的安全高效、纯天然的肿瘤防治药物，可能在预防肿瘤发生，减慢肿瘤进展，防止肿瘤复发，增强化疗敏感性，减轻其不良反应，防止化疗耐药等方面起到积极作用。

但是由于EGCG在临床试验中面临着生物利用率低，与部分肿瘤药物存在交互作用，部分临床试验并没有达到预期的效果，所以EGCG作为肿瘤的辅助治疗依旧需要大量的临床试验证实。随着技术的进步，一些研究表明，采用高分子载体系统与控制释放系统，如纳米颗粒、脂质体、微粒，可以作为携带者，增强EGCG的稳定性和生物利用度直接作用于靶标发挥作用［56］。这些方案都为提高EGCG生物利用度提供好的解决思路。EGCG作为具有特殊抗肿瘤活性的药物将为临床工作者及研究人员提供巨大的宝藏，相信不久的将来它将成为一个安全高效的肿瘤防治药物。

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