急性冠脉综合征应用替格瑞洛联合阿司匹林致颅内出血1例

王丽杰，臧秀敏，薛剑

替格瑞洛是一种直接起效，可逆性结合的新型P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷相比，具有更快速，更强效抑制血小板聚集的特点。因此被多个指南推荐用于急性冠脉综合征（ACS）的治疗[1]。但其安全性，包括出血、呼吸困难及心动过缓均有待进一步的临床观察。本文报道ACS应用替格瑞洛和阿司匹林后出现大面积颅内出血致死1例。

1 病例

患者男性，51岁，主因“间断胸闷、胸痛1年余，再发加重27 h”于2017-3-22入院，入院查心电图示窦性心律，V1～V5导联ST段抬高0.1～0.75 mV，V1～V3导联呈QS型，I、aVL、V2～V6导联T波倒置。既往高血压病史10余年，血压最高210/150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未规律降压治疗，初步诊断为急性广泛前壁心肌梗死。患者入院时胸痛症状缓解，入院时间距离发病已超过24 h，未启动急诊手术，给予依诺肝素钠0.6 ml皮下注射1/12 h，阿司匹林300 mg负荷后100 mg 1/d、替格瑞洛片180 mg负荷后90 mg 2/d、富马酸比索洛尔10 mg 1/d、单硝酸异山梨酯缓释片40 mg 1/d、厄贝沙坦片0.15 g 1/d、阿托伐他汀钙片20 mg 1/晚治疗。入院后查血心肌蛋白I（cTnI）最高61.40 ng/ml，二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率为20%。患者于2017-3-30行冠状动脉造影示左主干（LM）未见明显狭窄，左前降支（LAD）近中段弥漫病变，狭窄最重95%，远端血流TIMI 3级；第二对角支开口至近段管状狭窄最重90%，远端血流TIMI 3级；左回旋支（LCX）远段斑块，远端血流TIMI 3级；右冠脉（RCA）全程斑块，远端血流TIMI3级。于LAD病变处置入Partner 3.0×24 mm支架1枚，术后继续给予依诺肝素钠0.6 ml皮下注射1/12h，阿司匹林肠溶片100 mg 1/d、替格瑞洛片90 mg 2/d等治疗。患者于术后第3 d（即2017-4-2）凌晨1:40上厕所后出现言语不利，伴大汗，无胸闷胸痛，查体：血压164/105 mmHg，痛苦面容，颈强直，不能言语，牙关紧闭，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，心肺查体无异常，左侧肢体活动障碍，肌力0级，左侧巴氏征阳性，头颅CT示右侧侧脑室旁、基底节区、颞叶脑出血（图1）。血压持续升高，最高223/119 mmHg，停抗血小板及抗凝药物，予甘露醇脱水降颅压等治疗，病情进展迅速，于当天3:20患者呈深昏迷状态，双侧瞳孔散大，对光反射消失，血压进行性下降，给予多巴胺、去甲肾上腺素维持血流动力学、气管插管呼吸机铺助呼吸，2017-4-5 15:01家属放弃治疗，患者死于呼吸循环衰竭。

2 讨论

双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征抗栓治疗最重要的手段。阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是目前临床的常见选择[2,3]。自2012年11月新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛获准中国上市后，越来越多的临床和文献资料证明其在ACS的疗效优于传统药物氯吡格雷。我国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）也推荐在急性冠脉综合征的患者中，替格瑞洛作为抗血小板治疗的一线药物，推荐级别优于氯吡格雷[4]。

图1 患者头颅CT（箭头所指为出血部位）

随着替格瑞洛在临床的广泛应用，其相关的胃肠道出血、颅内出血等出血事件的病例报道也越来越引起临床医师的关注。PLATO研究的亚组分析提示，替格瑞洛致死性颅内出血风险是氯吡格雷的10倍。荟萃分析表明替格瑞洛导致的主要致命/危及生命的出血事件占整体比例的61.11%，其显著高比例的致命出血事件应引起医护人员的高度重视。

在应用替格瑞洛治疗ACS时，应权衡利弊，对有出血史、高龄、低体重、长期高血压、糖尿病等出血风险高的人群，应引起高度重视。本例患者高血压病多年，未规律控制血压。高血压病是PCI术后自发性脑出血的主要危险因素，发生脑出血是血压正常者的3.9倍[5]。长期高血压可导致脑血管缺血、变性，形成微动脉瘤，微动脉瘤在高血压的冲击下出现破裂而出血，此外血液还可侵入管壁而形成夹层动脉瘤，导致血管破裂出血。

不仅如此，替格瑞洛口服后主要经肝酶CYP3A4代谢，阿托伐他汀钙亦是通过CYP3A4途径代谢[6,7]，当二者合用时，在肝脏代谢过程中可产生竞争性抑制，影响替格瑞洛的抗血小板作用，可能使替格瑞洛的Cmax和AUC增大，导致患者出血风险增大，并减少了阿托伐他汀的代谢，使血浆药物浓度增加，增加其出现不良反应的概率，临床上应尽量避免联用。

综上所述，抗栓治疗前应做好颅内出血高危因素的筛查及识别，个体化应用抗栓药物，术中及术后密切监测病情变化，积极控制如高血压、肾功能不全、糖尿病等可控因素，可最大程度减少急性冠脉综合征后颅内出血的发生，对改善患者预后有重要意义。

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