血清内脂素水平与药物洗脱支架内再狭窄的相关性研究

李波，付世全，陈青梅，刘丹丹，黄光银，张玉

目前，经皮冠状动脉介入术（PCI）已成为临床上冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要治疗手段。虽然PCI术具有恢复速度快、安全性好等特点，但术后支架内再狭窄（ISR）的发生率仍然较高，严重影响患者的治疗效果。在金属裸支架时代，ISR的发生率约为30%～50%[1]。尽管药物洗脱支架的广泛应用极大的降低了ISR的发生，其发生率为12%左右[2]。因此，如何有效地预测和避免ISR已成为介入心脏病学研究领域的热点问题。

内脂素是近年来新发现的一种由脂肪组织分泌的细胞因子，可作用于胰岛素受体发挥胰岛素样作用，并能促进脂肪细胞的合成[3]。此外，内脂素还具有介导炎症反应和活化内皮细胞等作用，已被证实与动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病相关[4]。然而，目前国内外尚无研究报道内脂素与PCI术后ISR的关系。本研究通过比较行药物洗脱支架PCI术患者的临床资料，从而探讨血清内脂素水平对ISR的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月～2017年6月于重庆市江津区中心医院心内科成功行PCI术的420例冠心病患者为研究对象，其中男性262例，女性158例，平均年龄为（59.6±9.0）岁。纳入标准：①PCI术中所置入的支架均为药物洗脱支架（如紫杉醇支架、依维莫司支架）；②PCI术后常规行双联抗血小板治疗，即拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d（至少持续1年）。排除标准：①急性冠状动脉综合征患者；②冠状动脉左主干病变、分叉病变或严重钙化病变；③心房颤动需长期口服抗凝药者；④合并免疫系统疾病、感染、血液病、恶性肿瘤或严重心肝肾功能异常的患者；⑤PCI术后1年未复查冠状动脉造影者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料 患者入院后及时记录年龄、性别、高血压病史、2型糖尿病史、吸烟史、饮酒史及相关药物的使用情况（他汀类、钙通道阻滞剂、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂）等资料。其中，高血压病根据2010中国高血压防治指南进行诊断[5]，2型糖尿病的诊断参照中国2型糖尿病防治指南（2013版）中的标准[6]。吸烟史指每天吸烟≥1支，连续吸烟时间≥1年。饮酒定义为每日酒精摄入量≥50 g，连续饮酒时间≥1年。测量患者身高、体重，并计算体质指数。

1.2.2 实验室检查 于入院次日晨抽取患者空腹静脉血，采用Beckman AU680全自动生化分析仪检测以下指标：三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐、尿酸、血糖和高敏C反应蛋白水平（hs-CRP）等。采用心脏超声测量患者左心室射血分数（LVEF）。采用ELISA法分别测定患者PCI术前和术后4 h的血清内脂素水平，其试剂盒购置于美国ALPCO公司。

1.2.3 病变血管及支架特征 所有患者均择期行PCI术，术前签署知情同意书。PCI术中记录患者病变血管和置入支架的数量、长度、直径。多支病变定义为2支及以上主要冠状动脉的狭窄程度≥50%。术后1年复查冠状动脉造影，以评价ISR的情况。在本研究中，ISR定义为冠状动脉造影所示支架内径狭窄程度≥50%，据此将患者分为ISR组（n=58）和非ISR组（n=362）。

1.3 统计分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用（±s）表示，两组间比较用独立样本t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，两组间比较用卡方检验。以多因素Logistic回归方法分析影响药物洗脱支架置入术后ISR的独立因素，并绘制相关预测因素的ROC曲线。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 ISR组患者的2型糖尿病比例、体质指数高于非ISR组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而两组患者在年龄、性别、高血压病史、吸烟史、饮酒史和药物的使用情况等方面无明显差异（表1）。

2.2 实验室检查比较 ISR组和非ISR组患者术前的血清内脂素水平无明显差异[（13.1±6.4）ng/ml vs.（12.5±5.9）ng/ml；P=0.48]。术后两组患者的血清内脂素水平分别为（45.1±9.6）ng/ml、（34.7±7.5）ng/ml，差异具有统计学意义（P＜0.01）。在其他检查方面，ISR组患者的血尿酸和hs-CRP水平也明显高于非ISR组（P＜0.05），而两组患者在三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、血肌酐、尿酸、空腹血糖和LVEF等方面无显著差异（表2）。

2.3 病变血管及支架特征比较 ISR组患者的支架长度大于非ISR组，而其支架直径小于非ISR组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在多支血管病变比例、病变累及血管和支架个数等方面无明显差异（表3）。

表1 一般资料的比较

表2 实验室检查的比较

2.4 多因素Logistic回归分析 以上述P＜0.1的指标为自变量，ISR发生与否为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果表明，药物洗脱支架置入术后的血清内脂素水平是ISR发生的独立预测因素（OR=1.83，95%CI：1.21～2.75；P＜0.01）。其他与ISR相关的因素还包括糖尿病、支架长度和支架直径等（表4）。

2.5 ROC曲线分析 ROC曲线分析结果表明，术后血清内脂素水平预测ISR的曲线下面积为0.82（95%CI：0.75～0.89）。最佳预测截点为36.8 ng/ml，其敏感性为74%，特异性为79%（图1）。

表3 病变血管和支架特征的比较

表4 多因素Logistic回归分析结果

图1 术后血清内脂素水平预测ISR的ROC曲线

3 讨论

目前，药物洗脱支架在临床上广泛应用，但其置入后的ISR仍是影响患者疗效的一个主要问题。在本研究纳入的420例接受药物洗脱支架PCI术的患者中，ISR的发生率为13.8%，与多数研究所报道的ISR发生率相近。进一步分析患者的临床资料发现，ISR组患者PCI术后的血清内脂素水平高于非ISR组，且术后内脂素水平是ISR发生的独立预测因素，其预测具有较好的敏感性和特异性。此外，同既往研究结果一致，本研究还发现2型糖尿病、支架长度和支架直径与药物洗脱支架置入术后的ISR相关[7-9]。

PCI术后ISR的形成机制较为复杂，包括血栓形成、内膜增生以及血管平滑肌增生等几个方面，其中后两者是导致ISR的主要病理机制[10]。在血管新生内膜增殖的过程，炎症反应扮演着重要角色，而内脂素近年来被认为是一种新的促炎因子。内脂素可加速单核细胞向巨噬细胞分化，并能提高白介素（IL）-1β mRNA的稳定性，使IL-1β分泌增加。后者可激活核因子核转录因子-κB和c-Jun氨基末端激酶信号通路，诱导IL-6和CD36的产生，引发血管炎症反应[11]。 zcan等的研究也表明，内脂素水平与核转录因子-κB、肿瘤坏死因子-α、IL-1β等炎症因子的表达密切相关[12]。与本研究结果一致，有学者报道PCI术后血清内脂素的表达增加，提示内脂素可能参与支架置入后血管内皮损伤的修复[13]。因此，我们推测内脂素可能主要通过诱导血管炎症反应和内皮功能障碍，从而导致PCI术后ISR的形成。此外，内脂素还可降解IV型胶原，促进中膜血管平滑肌细胞向内膜迁徙，参与平滑肌的增生和成熟[14]。Chedraui等研究发现，血清内脂素水平与伴或不伴代谢综合征患者的胰岛素抵抗相关，而胰岛素抵抗也是ISR的一个独立预测因素[15]。

内脂素在心血管疾病中的重要作用已被越来越多的报道所证实。例如，研究发现血清内脂素水平与冠心病、冠状动脉内斑块破裂和PCI术后的慢血流现象相关[16-18]，但目前尚不明确内脂素是否参与ISR形成。本研究首次发现药物洗脱支架置入后的血清内脂素水平与ISR相关，可能作为ISR的一个预测因素。但本研究仍有一些不足：①未对PCI术后的血清内脂素水平进行动态检测，无法探究内脂素水平变化与ISR的关系；②仅观察了PCI术后1年的ISR发生情况，因此不能明确内脂素对术后远期ISR的预测价值；③未检测冠状动脉局部的内脂素水平，而该血液样本可能更有助于我们认识内脂素在ISR形成中的作用。

综上所述，药物洗脱支架置入术后的血清内脂素水平与ISR密切相关，且是ISR的一个独立预测因素。对于支架置入术后内脂素水平升高的患者，因注意识别其ISR风险，加强随访，以达到提高疗效和改善预后的目的。本研究结果也提示内脂素可能是ISR的一个潜在干预靶点，但结论尚需更多大样本研究来进一步证实。

[1]Byrne RA,Joner M,Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014[J]. Eur Heart J, 2015,36(47):3320-31.

[2]陆元喜,李浪. 支架内再狭窄的治疗进展[J]. 中国循环杂志,2016,31(5):515-7.

[3]Hognogi LD,Simiti LV. The cardiovascular impact of visfatin - an inflammation predictor biomarker in metabolic syndrome[J]. Clujul Med,2016,89(3):322-6.

[4]Wronkowitz N,Romacho T,Sell H,et al. Adipose tissue dysfunction and inflammation in cardiovascular disease[J]. Front Horm Res,2014,43:79-92.

[5]中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志,2011,3(7):42-93.

[6]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013版）[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):893-942.

[7]Zheng WP,Yang M,Su LX,et al. Association between plasma BMP-2 and in-stent restenosis in patients with coronary artery disease[J]. Clin Chim Acta,2017,471:150-3.

[8]刘征,于卫国,张蕾,等. 经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的多因素Logistic回归分析[J]. 中国循证心血管医学杂志,2016,8(3):317-9.

[9]Murat SN,Yarlioglues M,Celik IE,et al. The relationship between lymphocyte-to-monocyte ratio and bare-metal stent in-stent restenosis in patients with stable coronary artery disease[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2017, 23(3):235-40.

[10]Buccheri D,Piraino D,Andolina G,et al. Understanding and managing in-stent restenosis: a review of clinical data, from pathogenesis to treatment[J]. J Thorac Dis,2016,8(10):E1150-2.

[11]王昊,王连生. 内脏脂肪素在冠心病中的研究进展[J]. 国际心血管病杂志,2015,42(3):156-8.

[12]zcan E,Saygun NI,Ilik i R,et al. Increased visfatin expression is associated with nuclear factor-kappa B and phosphatidylinositol 3-kinase in periodontal inflammation[J]. Clin Oral Investig,2017,21(4):1113-21.

[13]侯云,丁世芳,王慧洁,等. 冠状动脉支架置入24 h血清内脏脂肪素变化[J]. 中国组织工程研究,2014,18(16):2619-24.

[14]Romacho T,Sánchez-Ferrer CF,Peiró C. Visfatin/Nampt: an adipokine with cardiovascular impact[J]. Mediators Inflamm,2013,2013:946427.

[15]Zhao LP,Xu WT,Wang L,et al. Influence of insulin resistance on instent restenosis in patients undergoing coronary drug-eluting stent implantation after long-term angiographic follow-up[J]. Coron Artery Dis, 2015, 26(1):5-10.

[16]Fadaei R,Parvaz E,Emamgholipour S,et al. The mRNA expression and circulating levels of visfatin and their correlation with coronary artery disease severity and 25-Hydroxyvitamin D[J]. Horm Metab Res,2016,48(4):269-74.

[17]Auguet T,Aragonès G,Guiu-Jurado E,et al. Adipo/cytokines in atherosclerotic secretomes: increased visfatin levels in unstable carotid plaque[J]. BMC Cardiovasc Disord,2016,16(1):149.

[18]Cakmak HA,Aslan S,Yalcin AA,et al. Relationship between serum visfatin levels and coronary slow-flow phenomenon[J]. Herz,2015,40(6):921-8.