腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结清扫在肌层浸润性膀胱癌治疗中的应用进展

符伟军 张旭

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

膀胱根治性切除术(radical cystectomy, RC)是治疗肌层浸润性膀胱癌患者的金标准。膀胱癌患者(分期T1～T4N0M0)根治性膀胱切除术后，盆腔淋巴结转移发生率约为25%，并与原发膀胱肿瘤侵袭的深度相关。越来越多的证据表明RC中行扩大盆腔淋巴结切除术不仅能为肿瘤分级和预后提供信息，而且能够提高淋巴结阳性患者的无病生存期[1]。

1 扩大盆腔淋巴结切除术解剖背景

早期研究报道淋巴结阳性的患者行RC并行淋巴结切除长期生存率接近30%[2]。一些研究者标记并分析切除的淋巴结，通过定位研究技术能够确定盆腔淋巴结转移的常见部位。定位技术显示早期涉及的淋巴结主要在闭孔、髂外、髂总、腹下和膀胱周围淋巴结区。淋巴结阳性发生率从远端(盆腔)至近端(主动脉)递减。在176例接受RC并行扩大盆腔淋巴结切除治疗的患者，通过特定淋巴结转移定位技术证实了扩大的盆腔淋巴结切除术重要性。其中43例(24.4%)患者淋巴结发现转移，在膀胱周围脂肪和盆腔区域发现淋巴结阳性率为22.7%，髂总淋巴结为8%，骶前区为5.1%，主动脉分叉以上占4%。 T3或T4期患者行标准盆腔淋巴结切除术，在边界外淋巴结转移率为16%[3]。最重要的发现是扩大盆腔淋巴结切除在转移或微转移患者中具有治疗意义[4]。

1.1局限性盆腔淋巴结切除术

局限性盆腔淋巴结切除术范围包括髂外血管和闭孔窝。

1.2标准盆腔淋巴结切除术

标准盆腔淋巴结切除术范围包括髂总动脉分叉(近端)；生殖股神经(侧面)；旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端)以及腹壁下血管(后面)，包括闭孔/腹壁下窝、双侧骶前淋巴结[5]。

1.3扩大盆腔淋巴结切除术

扩大盆腔淋巴结切除术范围包括起源于腹主动脉、腹主动脉分叉和髂血管的肠系膜下动脉(近端)；生殖股神经(侧面)；旋髂静脉和Cloquet淋巴结(远端)；髂内血管(后面)，包括闭孔窝和骶前淋巴结(Marcill窝)以及骶骨岬以上的骶前淋巴结[6]。

1.4扩大盆腔淋巴结切除术的解剖争议

虽然有大量数据证明盆腔淋巴结切除术的治疗和预后价值，但没有一致公认的盆腔淋巴结切除术手术范围。任何RC都应该同时行盆腔淋巴结切除术。虽然盆腔淋巴结切除术的内侧、外侧和远端边界是公认的，盆腔淋巴结切除术的近端解剖范围仍然存在争议，近端边缘的选择存在髂动脉分叉以及腹主动脉远端等不同，本文扩大盆腔淋巴结切除术的各界限以前述定义为准，其中近端界限以肠系膜下动脉为准。

早期地图式相关定位研究显示涉及转移的淋巴结发生在闭孔、髂外、髂总、腹壁下和膀胱周围。在阳性淋巴结中位于髂总动脉分叉以上的淋巴结很少，表明RC中该区域淋巴结无需常规切除。但另有报道高达16%淋巴结转移发生在主动脉分叉之上，而骶前区为8%。盆腔淋巴结未发生转移，而髂总淋巴结或更近端淋巴结发生转移的病例并不少见，可能因为转移灶通过后部淋巴管收集直接汇入髂总淋巴结。有报道上皮组织相关的蛋白如角蛋白(CK-19，CK-20)和尿溶蛋白Ⅱ可见于阴性淋巴结标本，意味着常规显微镜检查会遗漏小的转移病灶[7]。

多模单光子发射计算机断层扫描结合CT，术中行γ探头检查显示膀胱原发淋巴转移位置比预想要大。标准盆腔淋巴结切除术局限于髂外血管的腹部区域和闭孔窝，而这些区域只占到所有原发淋巴覆盖区域的50%。然而扩大盆腔淋巴结切除术沿着主要的盆腔血管包括髂内、髂外、闭孔和髂总区域清除至输尿管髂血管交叉处可切除90%的淋巴结[8]。

一组336例接受RC患者髂总血管以上的淋巴结转移情况进行前瞻性分析，其中超过34%的患者转移的淋巴结超过标准淋巴结切除的范围(髂总、主动脉周围和骶前区)。假如在髂总血管以下行标准术式，那么这34%患者部分转移的淋巴结会被遗漏，而6.25%的病理会被错误的分级为淋巴结转移阴性。这个发现说明扩大切除包括髂总和骶前区淋巴结的术式不仅提供最准确的分期依据而且能最大可能提高患者生存率[9]。

2 腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术的进展

最近采用腹腔镜膀胱根治性切除术(laparoscopic radical cystectomy, LRC)术中并行扩大盆腔淋巴结切除术成为热点。扩大盆腔淋巴结切除术的近端界限(肠系膜下动脉)可通过普通腹腔镜和机器人技术完成。Finelli等[10]首先报道腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术能够清除足够的淋巴结。在11例接受扩大盆腔淋巴结切除术患者中，清除的淋巴结中位数为21个。腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术治疗膀胱癌的解剖边界以及淋巴结清除率与目前推荐的开放手术相同。

机器人辅助腹腔镜膀胱根治性切除术(robotic assisted laparoscopic radical cystectomy, RRC)手术作为最新微创治疗晚期膀胱癌技术，代替单纯腹腔镜手术得到显著的发展[11]。RRC让外科医生像开放手术一样操作腹腔镜设备同时又能达到微创的目的，在狭窄的盆腔中手术特别具有优势。最新结果显示RRC能够达到足够的淋巴结清除率，手术范围可至肠系膜下动脉，中位淋巴结清除率是42.5%(16%～78%)。这个结果与开放性膀胱癌根治性切除术及淋巴结清扫大规模研究结果相当，能够满足最小25个淋巴结切除要求[12]。

3 腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术的限制因素

现阶段对于LRC和RRC需要达到的根治目标存在一个共识，就是必须进行足够的腹腔镜下盆腔淋巴结切除术。虽然LRC或RRC作为肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段越来越普遍，但是在考虑了扩大盆腔淋巴结切除术在膀胱癌根治性切除术中的危险因素后，微创技术取得足够的淋巴结清除率的合理性仍然值得关心。

3.1腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术的技术挑战

扩大盆腔淋巴结切除术对于熟悉手术设备、手术方法和盆腔解剖的腔镜医生来说，并不算一个技术或难度挑战。然而缺乏本体感觉和工学设计的缺憾，在狭小的盆腔结构中操作仍然是难点，LRC或RRC虽都是模拟开放膀胱癌根治性切除术的手术操作，但训练包括腔内缝合在内的高超的腹腔镜手术技巧仍需要长期的过程。

3.2手术时间延长

腹腔镜盆腔淋巴结切除术与开放盆腔淋巴结切除术相比，需要更高的手术技巧以及更长的手术时间。在RC中行腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术与标准盆腔淋巴结切除术相比，手术时间增加了1.0～1.5 h[13]。

3.3术野暴露困难

腹腔镜盆腔淋巴结切除术中技术方面最具有挑战的区域是髂总血管、腹主动脉分叉以及到肠系膜下动脉，这些区域手术视野暴露较困难。以下因素造成了这些问题：乙状结肠以及小肠一定程度上阻碍了到达腹主动脉下部、腹主动脉分叉以及髂总血管的途径。此外，光学和腹腔镜设备很难到达髂总血管中部以上部位，这些阻碍让这个区域最简单的淋巴结切除变得不可能。而机器人系统具有手术设备更长，并且有良好的移动能力，更大的移动范围，良好的术野和三维成像立体视野及先进的放大设备，使之能进入更多的淋巴结清扫区域[14]。

3.4较低的淋巴清除率

多数研究表明腹腔镜盆腔淋巴结切除术比开放手术的淋巴结清除率低，并从肿瘤学方面对这种术式提出疑问，这可能与腹腔镜清除髂内动脉旁和骶前淋巴结的技术难度有关，导致报道中的腹腔镜淋巴结清扫率低。一项随机前瞻性研究比较开放膀胱癌根治性切除术和RRC后淋巴结清除率。开放手术平均清除18个淋巴结，而机器人组清除19个淋巴结。机器人手术方式在淋巴结切除数量方面与开放手术相比未显示出统计学差异。而机器人手术在围手术期指标，例如失血量和止痛剂量方面与开放手术相比效果更好[15]。

国际机器人膀胱癌学术组报道了一项527例患者的多机构回顾性的研究，发现手术量与盆腔淋巴结切除术中淋巴清除率呈现显著相关。拥有丰富经验的外科医生(>20例)做盆腔淋巴结切除术，淋巴清除率是经验缺乏医生的3倍[16]。

3.5腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术的并发症

虽然腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术具有许多的优势，对于患者获得良好的预后至关重要，但任何扩大创面的手术操作必然带来各种各样的并发症。Shao等[17]对43位行腹腔镜盆腔淋巴结扩大清除术患者的围手术期资料进行分析，发现并发症发生率65%，包括淋巴漏(40%)、出血、尿瘘、肠梗阻及尿液返流等。Lavery等[18]通过分析15位行机器人盆腔淋巴结扩大清除术患者的围手术期资料发现主要并发症有切口疝、输尿管吻合口狭窄、肺栓塞及不完全肠梗阻等。Desai等[12]也对15位行机器人盆腔淋巴结扩大清除术患者的围手术期资料进行分析，证实并发症的发生率为15%，包括输尿管堵塞、输尿管瘘、肠梗阻、心肌梗死及深静脉栓塞等。

4 腹腔镜或机器人辅助腹腔镜扩大盆腔淋巴结切除术的肿瘤学结果

4.1影响肿瘤学结果的因素

与局限盆腔淋巴结切除术遗留下未发现的阳性淋巴结相比，扩大盆腔淋巴结切除术可切除大量的淋巴结，使患者有更好的预后。最近研究表明，盆腔淋巴结切除术手术解剖切除范围及转移淋巴结数量和密度是判断膀胱肿瘤预后的重要独立参考指标。

4.1.1清扫淋巴结数目 在出现淋巴结转移的患者中，淋巴结清除数、阳性淋巴结数以及阳性淋巴结百分比都可作为预测复发和预后的独立预测指标。扩大淋巴结切除范围能增加淋巴结清除率，提高分期的准确率，并且已经证明可以改善预后，理论上整体患者生存受益，但分层研究尚未见报道。一些研究者推荐最少淋巴结清除数目(10～14)作为病理检查分级及评估淋巴结切除效果的依据[19]。阳性淋巴结数目可作为判断肿瘤学预后的独立预测指标[20]。在机器人和开放手术前瞻性比较研究中，机器人手术和开放手术拥有类似的淋巴结切除数量(17和20)，机器人术式可以清除更靠上的淋巴结，而淋巴结清除总数与开放手术相比并没有减少[21]。然而把这些不同淋巴结清扫术的术式优劣归结到淋巴结计数，并作为比较标准是存在问题的。许多潜在干扰因素能够影响淋巴结切除的数量。除淋巴结切除术式之外，比如外科技巧、送检标本形态(分块与整块)、标本处理以及淋巴结计数方法都会影响最终的淋巴结计数和淋巴结转移计数[22]。

4.1.2清扫淋巴结密度 淋巴结密度是根据肿瘤转移的淋巴数除以切除的淋巴结总数得出。患者淋巴结密度等于或少于20%可拥有43%的10年无复发生存，而淋巴密度大于20%则只有17%的10年无复发生存。因此，淋巴结密度能更好的对淋巴结阳性病例分层，因为这个概念能够解释阳性淋巴结总数(肿瘤负荷)和淋巴结清除总数(淋巴结切除范围)。淋巴结密度这一参数的有效性是建立在淋巴结清除能够获得足够量的淋巴组织的基础上，但是当获得的淋巴组织很少的时候，这个参数对于真实情况的反应性和预测的有效性都会受到一定的影响[23]。比如手术医生术中仅切除一枚转移淋巴结，由该公式计算得到的淋巴结密度是100%，但是这个100%显然没有多大的意义。一项回顾性分析报道行膀胱根治性切除及盆腔淋巴结切除术248例患者，淋巴结阳性患者中淋巴结密度比TNM分级标准更能够预测疾病特异性生存率，甚至是在接受辅助化疗的患者中[24]。分析477例膀胱癌淋巴结阳性患者的临床和病理数据，结果发现无论在局限盆腔淋巴结切除术还是标准或扩大盆腔淋巴结切除术中，均支持淋巴结密度与预后相关联(阈值为20%)，能显著影响肿瘤特异性生存率[25]。一项多机构回顾性研究显示淋巴结密度是重要的预后指标，淋巴结密度很少受到外科技术的影响[26]。

4.2扩大盆腔淋巴结切除术的肿瘤学结果

LRC或RRC行扩大盆腔淋巴结切除术的可行性以及有效性已经得到确立，扩大盆腔淋巴结切除术对于常规获得更高的淋巴结清除率是非常必要的。从肿瘤学观点看，LRC或RRC行扩大盆腔淋巴结切除术，中期肿瘤生物学结果与开放手术基本一致[27]。

有文献报道37例接受腹腔镜膀胱癌根治性切除术的患者5年内随访结果提示，整体淋巴结切除中位数是14(2～24)。将扩大盆腔淋巴结切除术用于其中26名患者(70%)，可得到一个更高的中位清除数21(11～24)。5年整体生存率、肿瘤特异性生存率以及无复发生存率分别为63%、92%和92%。此数据显示腹腔镜膀胱癌根治性切除术并行扩大盆腔淋巴结切除术遵循肿瘤处理原则，能够获得与开放手术相当的肿瘤处理结果[28]。但LRC或RRC并行扩大盆腔淋巴结切除术的长期效果和肿瘤学预后结果还没有被证明，需要前瞻性对照研究和长期随访来判断。

5 总结

越来越多证据表明LRC或RRC并行扩大盆腔淋巴结切除术治疗浸润性膀胱癌是安全有效的，围手术期并发症发生率低，但与开放手术相比手术时间较长。短期的肿瘤生物学结果与开放手术相当。随着新一代机器人出现，镜头可以三个臂转换，手术视野更清楚，可观察范围更大，使得淋巴结清扫操作更容易。虽然目前微创技术发展势头良好，但也应认识到LRC或RRC并行扩大盆腔淋巴结切除术仍然是一种探索性术式，需要术前充分模拟开放性扩大盆腔淋巴结清扫术成功手术步骤，以降低死亡率和并发症发生率。同时也需要进一步的长期生存率研究来明确LRC或RRC并行扩大盆腔淋巴结切除术治疗浸润性膀胱癌的肿瘤生物学结果。