替加环素治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺炎的临床疗效及预后分析

陈爱凤 沈晓强 丁士标 李柏颖 徐俭朴

肺炎克雷伯菌是院内感染的重要病原菌，在机体抵抗力降低时，可引起肺大叶或小叶融合性病变，及早使用抗生素是治愈的关键。近几年，随着免疫抑制剂和抗菌药物的广泛使用，肺炎克雷伯菌的耐药性不断增加，并出现了多重耐药菌株，导致临床抗菌药物治疗失败和病程迁延。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（Carbapenemsresistance Klebiella pneumonia，CRKP）对现有大多数抗生素耐药，该菌的出现造成临床抗感染药物选择困难，导致患者病死率增高，给临床抗感染和院内感染的控制带来了严峻的挑战[1-4]。替加环素是甘氨酰四环素类抗生素的首个药品，在体外对包括院内感染耐药菌的各种革兰阳性和阴性细菌均有活性[5-6]，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点[7]，是临床治疗多重耐药菌特别是碳青霉烯类耐药细菌感染的重要选择。本文回顾性分析替加环素治疗CRKP肺炎的临床疗效和细菌清除率，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2014年9月本院各内科病房中符合CRKP肺炎诊断的住院患者21例，其中男19例，女2例，年龄41～97岁，平均75岁。10例患者有入住ICU史，11例患者一直入住呼吸科。所有患者均接受过广谱抗生素治疗。纳入标准：符合肺炎克雷伯菌肺炎的临床诊断[12]；年龄＞18岁；根据药敏结果选择敏感抗菌药物或经验性治疗方案治疗3～5d失败；替加环素使用时间＞3d。21例患者的基本资料见表1。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过阅读病历获取患者性别、年龄、基础疾病、感染部位、既往碳青霉烯类及糖肽类抗生素的暴露史、替加环素的使用时间、临床和细菌学疗效及30d病死率。所有患者在诊断为CRKP肺炎且经验性抗感染治疗失败后开始替加环素治疗，严格按照替加环素使用说明书推荐剂量，首次剂量100mg，后50mg，2次/d。

1.2.2 临床疗效标准 临床疗效分为有效和无效。临床有效：患者在治疗结束后所有入院时的症状、体征均已消失或完全恢复正常；临床无效：治疗结束后入院时的症状、体征持续或未完全消失或恶化。细菌学疗效：根据细菌清除情况分为清除、假定清除、未清除、假定未清除。清除：治疗后痰或支气管镜灌洗液标本中未培养出肺炎克雷伯菌；假定清除：症状体征消失使痰或气道分泌物无法获得；未清除：治疗后痰或支气管镜灌洗液标本中仍可培养出肺炎克雷伯菌；假定未清除：治疗无效病例，未行细菌培养或细菌培养无法进行的情况下，假定肺炎克雷伯菌未清除。二重感染指CRKP为主要的病原体，同时在下呼吸道、肺泡灌洗液或血液标本中分离出其他的病原菌，且菌量中等以上。

1.2.3 细菌鉴定及药敏试验 病原菌培养和药物敏感性测试由本院检验科微生物室完成，采用法国生物梅里埃VITEK 2Compact全自动微生物分析系统进行菌株鉴定及药敏试验。采用MTS法（AB Biodisk，Solna，Sweden）检测替加环素药敏结果。参照美国临床和实验室标准化委员会（CLSI）标准M100-S25进行药敏结果解释。替加环素药敏标准参照美国FDA标准。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用COX回归分析CRKP肺炎患者生存率及其死亡相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 所有患者在诊断为CRKP肺炎前2个月内均接受过抗生素治疗，其中15例患者有碳青霉烯类抗生素暴露史，13例患者曾联合使用糖肽类或利奈唑胺。所有CRKP均对替加环素敏感，替加环素治疗时间为6～28d，平均13d。替加环素单药治疗9例，有效3例（33.3%）；与其他抗菌药物联合治疗12例，联合治疗药物分别为磷霉素、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和头孢吡肟，有效9例（75.0%），联合治疗效果明显优于替加环素单药治疗（χ2=4.126，P＜0.05）。21例患者中，临床症状缓解11例，符合临床有效的判断标准，总临床有效率为52.4%。

2.2 死亡相关因素分析 患者在治疗期间死亡5例，5例均在首次接受替加环素治疗30d内死亡，30d总病死率为47.6%，详见图1。患者死亡相关因素分析见表2。

由表2可见，住院病死率与基础疾病、年龄和病原菌均无关（均P＞0.05），可能与样本量较小有关。

2.3 细菌学疗效 在细菌学疗效中，8例患者治疗后多次进行痰液、气管吸出物或支气管肺泡灌洗液培养均未再检出肺炎克雷伯菌，达到细菌学清除标准，细菌学清除率为38.0%；另13例细菌学未清除患者均曾接受有创机械通气治疗。

2.4 药物不良反应 在治疗过程中，5例患者出现不同程度的药物不良反应，恶心、呕吐3例；ALT升高1例；腹泻、大便艰难梭菌抗原检测阴性1例，不良反应率为23.8%。所有不良反应在停药后均减轻至消失。

2.5 二重感染病原菌构成情况分析 在替加环素使用前，共18例患者从下呼吸道标本和（或）血培养中分离到铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌、分枝杆菌、摩氏摩根菌等，详见表3。铜绿假单胞菌分离率最高，为47.6%，但分析显示铜绿假单胞菌的存在并未影响患者预后（χ2=0.232，P＞0.05），详见图2。

3 讨论

CRKP是临床最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。中国2015年CHINET耐药监测数据表明肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为7.2%和8.0%，其中以肺炎克雷伯菌最为多见，对亚胺培南的耐药率从2005年3.0%上升至2015年15.6%[8]。体外药敏结果显示，CRKP通常对β-内酰胺类包括碳青霉烯类高度耐药，对氟喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一，仅对替加环素、多黏菌素敏感。何建新等[9]研究显示替加环素对CRKP的敏感率为92%～95%。由于多黏菌素目前国内没有正式应用于临床，因此，替加环 素或许可作为CRKP感染的首选治疗药物。目前，该药物治疗CRKP的临床应用报道相对较少。

表1 21例CRKP肺炎患者的基本资料

图1 替加环素单用或联合其他抗生素治疗C R K P肺炎患者的生存曲线图

表2 21例CRKP肺炎患者死亡相关因素分析

表3 18例患者二重感染病原菌构成情况分析

图2 替加环素治疗C R K P肺炎合并铜绿假单胞菌感染患者的生存曲线图

本研究显示，21例患者在感染CRKP前病情较重，11例患者曾入住ICU并行机械通气治疗，同时有广谱抗生素（喹诺酮类、碳青霉烯类、糖肽类、利奈唑胺等）暴露及较长的住院时间，这些高危因素均易造成CRKP感染[10-12]。本次研究除1例年轻患者无基础疾病外，其余患者均有基础疾病，如高血压、糖尿病、慢性肾功能不全、肺结核等，但COX回归分析显示基础疾病与CRKP患者较差的临床预后无关，可能与病例数较少有关。从细菌清除率来分析，单用替加环素者细菌清除2例，无法评估1例，未清除6例。联合治疗者细菌清除6例，无法评估3例，未清除3例。生存分析显示替加环素与其他药物联合治疗＞7d者临床疗效明显优于单用替加环素者。尽管本组患者病死率达47.6%，但并无数据显示病死率与使用替加环素治疗相关。

本研究显示，12例替加环素联合治疗的患者8例获得临床好转，4例在治疗期间死亡；9例单用替加环素治疗的患者3例获得临床好转，6例在治疗期间或30d内死亡。6例死亡患者均有多种基础疾病，基础疾病较重且单用替加环素治疗的患者病死率较高。Luci等[14]的研究显示，CRKP感染的病死率为50%，提示较高的病死率可能与多种因素相关。黄静静等[15]的研究显示，耐碳青霉烯类患者的病死率略高于非耐碳青霉烯患者，但差异无统计学意义。本组患者的病死率与相关文献报道基本一致，其原因可能有以下几点：（1）联合治疗时间较短，本组病例中大多数患者治疗时间为10～14d；（2）开始替加环素治疗的时机较晚，替加环素并未在诊断CRKP肺炎后立即使用，而是根据药敏试验先使用其他治疗方案，包括头孢吡肟联合磷霉素等药物治疗3～5d无效后再使用替加环素，可能造成病情延误；（3）虽然药敏显示每株CRKP均对替加环素敏感，但并没有根据最小抑菌浓度调整药物剂量；（4）本组患者多有基础疾病，患者病情较重、年龄较大等因素导致预后欠佳。本组病例中成功治愈的患者均有积极营养支持及呼吸机辅助通气等治疗，提示在加强支持治疗的同时联合使用替加环素及其他抗感染药物可以取得更好的临床疗效。

本组研究中81%的患者有多种病原体同时存在，铜绿假单胞菌是最常见的病原体，占47.6%。Patel[16]的研究显示替加环素单药治疗严重感染的患者时临床疗效较差，大多数临床失败病例都与其合并铜绿假单胞菌感染有关（29.6%）。Guner等[17]研究显示替加环素治疗33例耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的院内获得性肺炎患者，13例患者存在二重感染（43.3%），铜绿假单胞菌是最常见的二重感染病原体，总体病死率为57.6%。本组研究显示合并铜绿假单胞菌感染并未影响患者预后，这可能与替加环素联合治疗的抗生素能覆盖铜绿假单胞菌及其他耐药革兰阴性菌相关。

综上所述，通过替加环素单用或与其它药物联合应用治疗CRKP肺炎患者，临床疗效、细菌学疗效及预后较好，认为替加环素可作为CRKP感染治疗方案选择之一，联合治疗的临床疗效及细菌清除率更优。

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