他克莫司促进周围神经再生的研究进展

何新泽，王成刚，于立志，杨 涛，张克民，孙金占，王 培

(1滨州市中心医院,山东滨州251700；2承德医学院附属医院,河北 承德067000)

0 引言

周围神经损伤以后的修复过程非常复杂,由于缓慢的神经再生速度(约 1 mm/d［1－2］)以及神经功能不完整恢复,使得50%以上［3］的患者对周围神经修复恢复不满意。

损伤后周围神经病理生理变化有独特的特点。首先损伤神经轴突的发生Wallerian变性以及神经髓鞘崩解,然后形成新的轴突再生,与远端建立神经联络,完成其功能的恢复。在神经营养因子指示信号诱导下,再生神经锥逐渐延长。但是由于损伤处纤维增生形成外界屏障,使得部分未通过神经内膜管的生长锥轴芽逐渐退化、消失［1－3］,从而造成神经功能恢复缺失。

钝挫伤、切割伤、牵拉伤等导致神经损伤差异很大,这决定了神经损伤的程度不同,治疗方法的选择更需要根据伤情个体化治疗。临床依据周围神经损伤的 Sunderland 分型［4］。 其中Ⅰ型、Ⅱ型周围神经损伤可以通过应用促神经生长药物、电刺激等辅助治疗；Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型周围神经损伤可以通过显微外科技术修复,同时辅助保守治疗,可取得更好的恢复效果［5－6］。

随着科技不断的发展,周围神经损伤后的修复技术不断发展,已经进入技术的平台期［7］。神经损伤修复过程中纤维细胞增生,不可避免的出现瘢痕,遇到瘢痕屏障神经生长锥退化,影响修复效果。因此,在神经损伤后针对性的进行药物治疗,研发新型促进神经再生药物也成为近期研究的热点。

辅助保守治疗应用促神经生长药物,在不断探索应用,目前,各种神经生长因子以及神经营养因子、维生素B族及其衍生物、人组织激肽释放酶、纤溶酶原激活物、重组促红细胞生成素、中成药制剂、免疫抑制剂等在促进神经修复的研究中作用明显［1－3］。在众多促神经生长物质中,免疫抑制剂他克莫司具有明显的促进损伤周围神经轴突生长作用,促进神经再生治疗方面,提供了更多的治疗思路、治疗方法。他克莫司应用于神经损伤的用药时间、用药剂量以及用药途径存在差异,但是在促进神经损伤方面的效果显著。

1 他克莫司（FK506）

他克莫司(FK506),英文名称Tacrolimus,分子式为C44H69NO12.H2O,室温下为白色粉末状,是1979年在日本筑波发现红霉素族的抗生素［8］,稳定性好［9］。他克莫司被广泛应用于肝、肾等器官移植［10］等治疗方面。随着研究的不断深入,Gold［11］等学者在大鼠的实验中发现他克莫司具有促进损伤周围神经修复再生的作用,并在1994年首次报道。异体手移植的患者使用他克莫司后的报道中发现神经再生修复的速度达 2 mm/d［12－13］。

2 他克莫司的用法

2.1 用药剂量、用药时机 神经损伤早期低剂量应用他克莫司既有促进损伤神经修复,又几乎无免疫抑制效应。Chunasuwankul等［14］学者通过实验证实每天给予0.5 mg/kg的他克莫司促进损伤周围神经修复,且几乎无免疫抑制作用。柯于海等［15］学者通过在大鼠周围神经损伤后即刻、24 h、3 d每天给予1 mg/kg他克莫司,发现周围神经损伤后即刻应用他克莫司轴突再生速度最快,延迟给药有促进神经恢复作用,但轴突再生较即刻给药效果差,神经损伤应用他克莫司越早越好。Udina等［16］学者通过给予周围神经损伤大鼠不同剂量他克莫司,证实5 mg/kg他克莫司时神经轴突再生速度最快,延迟使用他克莫司,其促进作用明显减弱,给药时机越早越好。

2.2 用药途径 顾立强等［17］报道周围神经损伤显微外科手术修复后给予患者他克莫司胶囊5 mg/d口服,获得较好的神经功能恢复。申屠刚等［18］学者在大鼠损伤周围神经断端注入10 mg他克莫司缓释制剂局部用药,术后观察到损伤神经结构与功能的恢复明显优于对照组。高旭鹏等［19］通过大鼠尾静脉注射他克莫司溶液10 mg,观察到神经功能恢复较好。大量实验证实口服、局部使用缓释制剂、全身使用他克莫司促进周围神经损伤修复,但是应用哪种给药途径促进神经损伤再生效果更好、更易于接受没有相关报道。

2.3 用药时间 神经损伤后早期应用他克莫司促进神经损伤修复,用药疗程Chunasuwankul等［14］学者通过比较持续用药2个月和3个月他克莫司后神经恢复无明显差别。Udina等［16］通过给予周围神经损伤大鼠不同剂量他克莫司,证实早期应用他克莫司时神经轴突再生速度快,延迟使用他克莫司,其促进作用明显减弱,给药时机越早越好。大量实验研究证实早期低剂量他克莫司对神经损伤修复有明显促进作用。

3 结论

实验证实,他克莫司促进神经再生主要通过与功能区结合发挥免疫抑制作用、神经营养作用。

3.1 他克莫司的神经营养作用机制 他克莫司发挥作用通过结合区、FKBP12形成复合体,结合功能效应区,继而增加神经生长相关蛋白(GAP-43)表达,促进神经生长锥的形成、延长［19－21］。

3.2 他克莫司的免疫抑制作用机制 他克莫司通过与胞浆中的FKBP12受体结合形成功能复合体,使神经碱钙(CaN)的活性降低、T细胞NF/AT去磷酸化受到抑制,进而IL2、IL3、rINF的表达受到抑制,产生免疫抑制作用。他克莫司通过免疫抑制作用,抑制成纤维细胞的聚集,减少了胶原沉积,局部炎症反应受到抑制,阻断成纤维细胞转化为瘢痕,从而抑制其瘢痕增殖、迁移和生物活性,促进神经损伤的修复［22－25］。

他克莫司在促进神经修复仍停留在实验阶段,要真正应用于临床,还存在许多问题需要解决。随着研究的深入,他克莫司促进周围神经修复再生应用于临床,还需要继续探索他克莫司的最佳剂量、用药途径、用药的最佳时间用药疗程等诸多方面的问题,不断的总结分析实验数据,早日造福更多神经损伤的患者。