培美曲塞联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗中国晚期初治非小细胞肺癌的meta分析

卢佳利，叶自亮，陈晓菊，孙起翔，李超乾

(1广西医科大学第一附属医院,2广西医科大学附属肿瘤医院,3广西壮族自治区江滨医院,广西南宁530021)

0 引言

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,全球每年大约有180万人罹患肺癌,约160万人死于肺癌［1］。在我国肺癌发病率及死亡率均位居各类癌症之首,每年约59.1万人死于肺癌,且我国肺癌发病率仍有增长趋势,预计到2030年肺癌发生率将高达511/100 000［2－3］。 非小细胞 肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者在确诊肺癌时,已经错过手术治疗时机,5年生存率极低［4］。铂类联合第三代化疗药物的双药化疗方案是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法［5］。培美曲塞联合顺铂(PC)或吉西他滨联合顺铂(GC)是晚期非小细胞肺癌常用的一线化疗方案。国外的大型临床随机对照试验显示两方案疗效接近,PC方案不良反应较少［6］。不同地域的人群肺癌的发生率及临床表现等有差异,不同种族对药物的疗效可能有一定的影响［7－8］但目前国内尚无关于两方案的大型临床随机对照试验,现两方案在中国人中的治疗效果及安全性,何者更优尚未明确。本研究旨在对比晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)两个主要化疗方案的有效性及安全性以指导临床。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验,无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象满足以下条件 ①经病理或细胞学检查证实为III或IV期非小细胞肺癌；②中国患者,民族、性别、年龄不限；③入组前未经化疗等抗肿瘤治疗的初治患者；④随机对照试验。

1.1.3 干预措施 培美曲塞联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂。

1.1.4 排除标准 ①非病理检查证实III或IV期非小细胞肺癌；②非中国患者。③研究对象为非初治患者；④重复发表的文献；⑤数据有误或信息缺失无法得到相关数据的文献。

1.1.5 结局指标 有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板减少等不良反应。

1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、web of science、The Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、万方数据库,主要中文检索词为培美曲塞、吉西他滨、顺铂、非小细胞肺癌,主要英文检索词为Pemetrexed、gemcitabine、cisplatin、non-small cell lung cancer。 检索采取主题词和自由词结合的形式,检索时间为建库至2017年8月31日。

1.3 文献筛选与资料提取 文献筛选由2位研究者分别筛选,交叉核对,有分歧时由第3位研究者决定是否纳入,或讨论决定是否纳入。数据提取由2位研究者分别提取,交叉核对。提取内容：①一般资料：题目、作者、研究时间、出处等；②研究对象的一般情况：年龄、性别、病理类型等；③干预措施：PC组及GC组的药物剂量、治疗的疗程；④结局指标：有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板减少等不良反应。

1.4 文献质量评价 由2位研究者分别按照Cochrane评价手册5.0版RCT质量评价标准对文章进行评价［9］。质量评价标准：①随机分配方法 ②分配方案隐藏③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。对每一项研究,均按上述6条评价标准进行评估,“是”提示低度偏倚,“不清楚”提示偏倚情况不确定或缺乏相关信息,“否”提示高度偏倚。满足6条评价标准,质量评价为A级；有1项或者1项以上为“不清楚”时,质量评价为B级；有1项或1项以上为“否”时,质量评为C级,存在各种偏倚的可能性最大。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作组提供的Revman5.3软件进行meta分析。计数资资料采用比值比 OR作为疗效分析统计量,各效应量均给出95%CI。采用Chi2检验对纳入研究进行异质性分析,当P＞0.05,I2＜50%时,认为各研究间无统计学异质性,采用固定效应模型进行meta分析。若P＜0.05,I2＞50%,则各研究间有统计学异质性,则进一步分析异质性来源,排除临床异质性的影响后再用随机效应模型进行meta分析。若异质性大,且无法寻找到其来源时,进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按检索策略检索文献,共检索到607篇文章,去除重复文献并阅读文章题目及摘要后初步纳入可能符合的文章41篇,经过阅读全文进行复筛,去除研究对象为非中国人的文章13篇,去除研究对象为非初治9篇,去除未经病理或组织学证实为非小细胞肺癌文献9篇,去除非随机对照试验1篇、数据不符合要求文章1篇,最后共纳入8篇文献(表1)。

表1 纳入文献的基本特点

2.2 纳入研究的质量评价 纳入1篇英文文献及7篇中文文献,均为RCT,纳入文章的偏倚风险评价结果见图1。8项研究均被评为B级。

图1 纳入研究的质量评价

2.3 有效率的meta分析 8篇文章均报道了治疗有效率(CR+PR),异质性检验结果示各研究间无统计学异质性(P＝0.91,I2＝0%),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示两方案有效率差异有统计学意义(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03),PC 方案有效率较GC方案有效率高(图2)。该研究的漏斗图如图3,其图形较对称,提示该研究的发表偏倚较小。

2.4 疾病控制率的meta分析 6篇文章报道了疾病控制率(CR+PR+SD),各研究间无统计学异质性(P＝0.86,I2＝0%),采用固定效应模型,结果示两方案的疾病控制率差异无统计学意义(P＝0.52,OR＝1.14,95%CI：0.76－1.71)(图 4)。

图2 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的有效率的meta分析

图3 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的有效率的漏斗图

2.5 1年生存率的meta分析 4篇文章报道了1年生存率,各研究间有统计学异质性小(P＝0.17,I2＝40%),采用固定效应模型,结果示两方案的1年生存率差异无统计学意义(P＝0.71,OR＝1.13,95%CI：0.61－2.10)(图 5)。

2.6 不良反应的meta分析

2.6.1 白细胞减少 6篇文章报道了白细胞减少发生率,各研究间无统计学异质性(P＝0.53,I2＝0%),采用固定效应模型,结果显示两方案致白细胞减少发生率差异有统计学意义(P＜0.00 001,OR＝0.30,95%CI：0.19－0.48),PC方案白细胞减少发生率较GC方案明显减少(图6)。

图4 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的疾病控制率的meta分析

图5 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的1年生存率的meta分析

2.6.2 粒细胞减少 3篇文章报道了粒细胞减少,异质性检验示个研究间存在统计学异质性(P＝0.11,I2＝55%),PC方案与GC方案粒细胞减少发生率无明显差异。 (P＝0.07,OR＝0.65,95%CI：0.41－1.04)(图6)。

图6 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的白细胞减少、粒细胞减少发生情况的meta分析

2.6.3 血小板减少 7篇文章报道了血小板减少,各研究间无统计学异质性(P＝0.97,I2＝0%),采用固定效应模型,结果显示两方案致血小板减少发生率差异有统计学意义(P＜0.000 01,OR＝0.28,95%CI：0.16－0.46),PC方案血小板减少发生率较GC方案明显减少(图7)。

图7 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的血小板减少、血红蛋白减少发生情况的meta分析

2.6.4 血红蛋白减少 7篇文章报道了血红蛋白减少发生率,各研究间无统计学异质性(P＝0.47,I2＝0%),采用固定效应模型,结果显示两方案致血红蛋白减少发生率差异有统计学意义(P＝0.02,OR＝0.65,95%CI：0.46－0.92),PC方案血红蛋白减少发生率较GC方案明显减少(图7)。

2.6.5 恶心、呕吐 5篇文章报道了恶心、呕吐发生率,各研究间无统计学异质性(P＝0.98,I2＝0%),采用固定效应模型,结果显示两方案致恶心、呕吐发生率差异无统计学意义(P＝0.42,OR＝0.80,95%CI：0.47－1.37)(图 8)。

图8 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC的恶心呕吐、肝功能损害发生情况的meta分析

2.6.6 肝功能损害 4篇文章报道了肝功能损害发生率,各研究间无统计学异质性(P＝0.89,I2＝0%),采用固定效应模型,结果显示两方案致肝功能损害发生率差异有统计学意义(P＝0.04,OR＝0.48,95%CI：0.24－0.97),PC方案肝功能损害发生率较GC方案明显减少(图8)。

2.7 亚组分析 我们纳入的8篇文献中,有3篇文章研究对象为非鳞非小细胞肺癌,剩余5篇文章则包含有腺癌及鳞癌。当我们进行亚组分析,非鳞非小细胞癌组两方案疗效无显著差异(P＝0.05,OR＝1.52,95%CI：1.00－2.30),包含鳞癌的非小细胞癌组两方案疗效亦无差异。两亚组间无统计学差异(P＝0.65,I2＝0%)。但整体有效率 PC方案较 GC方案高(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03)(图 9)。

图9 PC方案对比GC方案治疗中国晚期初治NSCLC有效率的亚组分析图

3 讨论

培美曲塞是新型多靶点抗叶酸化疗药物,通过干扰DNA合成的代谢途径及直接整合到DNA上来阻断细胞复制及有丝分裂,从而起到抗肿瘤作用［10］。2008年培美曲塞被FDA批准作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案［11］。2008年 Scagliotti等的大型随机临床对照试验结果提示培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂治疗晚期初治非小细胞肺癌疗效相当,不良反应较少,但是在亚组分析中,对于肺腺癌患者,培美曲塞+顺铂组明显优于吉西他滨+顺铂组,中位OS分别为11.8个月和10.4个月；而在鳞癌患者中正好相反,培美曲塞+顺铂组总生存劣于吉西他滨+顺铂组［6,12］。我国学者进行了两方案对比治疗我国初治非小细胞肺癌疗效的相关研究,黄岩等［13］的研究示PC方案治疗我国晚期初治非鳞非小细胞肺癌疗效优于GC方案,但吴一龙等［14］研究示两方案治疗中国非鳞非小细胞肺癌疗效相当。目前两方案对比治疗我国初治非小细胞肺癌疗效如何仍存在争议。

我们的meta分析结果显示PC组有效率较GC组高,PC组白细胞、血小板、血红蛋白减少发生率较GC组少,两方案疾病控制率、1年生存率、中性粒细胞减少发生率及恶心呕吐发生率无明显差异。亚组分析结果显示,非鳞非小细胞癌组两方案有效率无显著差异。2011年姜金等人、2015年陈毅鹏等人的meta分析均认为培美曲塞联合铂类与吉西他滨联合铂类治疗非小细胞肺癌二者治疗效果相似,前者不良反应较少,患者耐受性较好,但未能给出两方案治疗不同病理类型非小细胞肺癌的比较［15－16］。我们本次研究纳入更多的RCT,研究对象均为我国初治晚期非小细胞肺癌患者,且根据病理类型进行了亚组分析。纳入文献包括中文及英文,研究间同质性较好。当然我们本次研究仍存在一定的局限性：①我们只纳入英文和中文文献,可能存在语言偏倚；②纳入研究均未提及盲法,纳入的研究多数未提及随机分配方法及分配隐藏及其他偏倚来源；③纳入的大部分研究样本量较小,可能会影响结论的客观性；④本次纳入的研究,仅有1篇文章给出PC组及GC组各病理类型有效率等指标所占人数,其余纳入研究均未给出两组的具体病理类型所占人数,仅能将纳入研究分为非鳞非小细胞癌组、包含鳞癌的非小细胞癌组,而无法根据纳入研究对PC、GC两方案治疗不同病理类型的非小细胞肺癌进行比较。患者EGFR、KRAS等基因状态可能对化疗疗效产生影响［17］,肺鳞癌及肺腺癌的EGFR、KRAS 等基因突变状态有一定差异［18－19］,但纳入文章均未能给出患者基因检测的相关结果,亦可能会对结果的客观性产生一定影响。

综上所述,我们本次研究显示PC方案一线治疗中国初治非鳞小细胞肺癌有效率与GC方案相当,但本次研究仍存在较多的局限性,两方案对比治疗不同病理类型NSCLC疗效如何,仍需更多的临床研究证实。