宫颈上皮内瘤变病因及诊断的相关研究进展

王艳妮+杨静秀

摘 要：宫颈上皮内瘤变是宫颈癌的癌前病变，在宫颈上皮内瘤变的治疗原则中，首要目的是预防宫颈癌的发生发展，早期筛查出高级别宫颈上皮内瘤变对于其预后至关重要。本文就宫颈上皮内瘤变的病因及诊断相关研究进展进行综述。

关键词：宫颈上皮内瘤变；病因；诊断

中图分类号：R737.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.016

文章编号：1006-1959（2018）02-0046-03

Abstract：Cervical intraepithelial neoplasia is the precancerous lesion of cervical cancer.In the treatment principle of cervical intraepithelial neoplasia，the primary purpose is to prevent the occurrence and development of cervical cancer.Early screening of high grade cervical intraepithelial neoplasia is very important for its prognosis.This article reviews the etiology and diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia.

Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Etiology；Diagnosis

宫颈癌（cervical carcer）是女性常见的妇科肿瘤，具有较长潜伏期，但通过临床及病理诊断相对容易发现。而宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变，其主要根据宫颈上皮异型细胞累及程度及范围进行分级。虽然并非所有的高级别CIN病变进展为子宫颈癌，但自然病史和个别病变进展的风险仍然不可预测。因此，CIN的预防及早期诊断显得尤为重要。现从CIN的病因及诊断方面进行综述如下。

1 CIN的病因

1.1人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV） HPV感染被认为是下生殖道原位癌及侵袭性肿瘤发生发展的一个重要因素，尤其普遍存在于宫颈癌中[1]。目前在黏膜表面感染和皮肤感染中已经发现超过130种HPV亚型。在黏膜感染中，40多種HPV亚型与生殖道感染有关，又被分为低危型HPV、高危型HPV（High-Risk Human Papillomavirus HR-HPV），其中低危型HPV包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV61、HPV72、HPV81[2]。HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68。HR-HPV感染几乎存在于各种类型宫颈癌中[3]。但是HPV感染对于宫颈病变的发展是可能仅是一个必要但不充分条件，除了HPV感染，HPV-DNA病毒载量及HPV整合对于宫颈癌的发生发展起到促进作用。Thomsen LT[4]等人在对宫颈细胞学检查异常的33288名妇女的研究分析中发现，在HR-HPV感染中，HPV16及HPV18的致病作用最强，而HR-HPV半定量的病毒载量可能与CIN发展至宫颈癌具有一定相关性。HPV整合可以促进病毒癌基因E6和E7的表达，最终促进宿主基因组不稳定性[5]。Liu Y[6]等研究结果显示，在CIN3中HPV的DNA的整合率显著高于正常宫颈组织、CIN1及CIN2，其认为宫颈癌的发生发展不单与HPV的分型有关，而且与HPV的DNA整合相关。

1.2阴道菌群环境 正常的阴道微生物组是以乳酸杆菌为主导的，其在防止泌尿生殖道疾病及感染方面起到重要作用。Mitra A[7]等通过比较低级别宫颈鳞状上皮内病变组（low-grade cervical squamous intraepithelial lesions LSIL）、高级别宫颈鳞状上皮内病变组（high-grade cervical squamous intraepithelial lesions HSIL）、浸润性宫颈癌组及健康对照组的阴道菌群，研究结果显示，阴道菌群的多样性增加可能与CIN病变的严重程度有关。Piyathilake CJ[8]等在对340名被诊断为CIN2及以上病变妇女、CIN1妇女的分析中发现，阴道微生物群可能影响HPV感染的自然史及CIN的进展程度。

1.3叶酸水平 近年来关于叶酸与肿瘤的关系日益受到广泛重视，叶酸是一种水溶性维生素B，是一碳代谢中的重要辅助因子，参与核苷酸合成和甲基化反应，并有致瘤和致突变作用[9]。越来越多的研究表明叶酸、维生素A、维生素B12等与宫颈癌的发病风险有关[10-11]。Ding L[10]等人通过在体外研究不同水平的叶酸对HPV阴性细胞和HPV16阳性细胞的增殖、凋亡情况，结果表明补充叶酸量可增加细胞凋亡，但叶酸与HPV16的作用仍有待研究。Zhao W[11]等对247例LSIL、125例HSIL和877例对照组宫颈脱落细胞行叶酸测定及HPV分型检测，其结果显示低水平的叶酸可能加速CIN的进展，增加宫颈癌的风险，其作用机制可能与HR-HPV的感染有关。

1.4其他病因 其他研究发现EB病毒感染、吸烟、口服避孕药、性行为、生育情况可能都与宫颈病变的发生发展有关[12]。

2 CIN的诊断

2.1宫颈细胞学检查 液基薄层细胞学检查（Thinprep Cytologic Test TCT）对于子宫颈病变的早期筛查和早期发现具有较高的作用[13]。常规的细胞学检查方法子宫颈巴氏涂片法已经成功的降低了宫颈癌的发病率，有研究表明巴氏涂片法相比较TCT对于HSIL、CIN2及以上病变检出的敏感性几乎没有区别，但TCT能降低细胞不足或涂片不满意带来的误差[14-15]。Zhao LX[16]等人在对运用DNA定量细胞学检查和TCT筛查宫颈癌的研究中发现，DNA定量细胞学检查的阳性率高于TCT。结合运用DNA定量细胞学和宫颈液基薄层细胞学检查对于宫颈癌筛查可提供更高的准确率。endprint

HPV首次感染大都為一过性的，但持续感染HR-HPV，发展为宫颈癌前病变或浸润癌的风险明显增加。相关研究表明，TCT和HPV联合检测宫颈癌比单一TCT检测或单一HPV检测更有效，可显著降低宫颈病变的漏诊率[17]。

2.2阴道镜检查 阴道镜检查是通过醋酸染色、碘试验方法观察宫颈鳞状上皮特征，以达到筛查宫颈癌前病变目的。刘滢瑜[18]等人通过对TCT细胞学结果阳性的患者进行阴道镜检查，并行宫颈组织病理学检查的研究中发现，阴道镜对诊断宫颈CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ与组织病理诊断结果差异无统计学意义（P>0.05），其结果提示阴道镜检查对于CIN的筛查具有较高的准确性。但阴道镜检查因受检查者的临床经验及外界多种因素影响，易出现漏诊。因此对于阴道镜下异常图像或图像不满意的患者应尽量留取宫颈组织进行组织病理学检查[19-20]，而TCT、HPV检测和阴道镜的结合检查起到互相补充的作用，可降低宫颈病变的漏诊率[21]。也有相关学者研究发现，对于细胞学检查异常的患者，而宫颈病理检查证实宫颈无明显异常者，应进行阴道镜引导下阴道多点活检，尤其是阴道上1/3，以排除阴道疾病[22]。

2.3组织病理学检查 宫颈组织病理学检查是诊断宫颈病变的金标准。目前主要采用阴道镜直视下宫颈多点活检及宫颈锥切取材行病理学检查。Boicea A[23]等人认为阴道镜下宫颈活检有利于避免LSIL的过度诊治和HSIL的治疗不足。但有学者研究发现，阴道镜下宫颈活检有一定的漏诊率，宫颈环形大部切除术可弥补阴道镜检查的不足之处[24]。由于近年来微创手术的发展，宫腔镜下宫颈病变电切术（TCRC）逐渐得到开展，有研究表明，TCRC组相比较传统环形电切术对于术中止血更有优势[25]。

2.4分子生物学诊断 随着医疗技术的发展，细胞信号转导途径与肿瘤的关系日益受到人们的广泛关注。而磷脂酰肌醇3激酶 PI3K/蛋白激酶B（PKB）信号通路（PI3K/PKB通路）在细胞代谢、大分子物质合成、细胞增殖和细胞凋亡等中起到重要作用。PI3K/PKB通路的异常活化间接导致了很多疾病，如肿瘤、2型糖尿病、心血管疾病等[26]。Kocak M[27]等人在研究中发现宫颈癌患者多数能检测出磷酸化蛋白激酶B（P-PKB），其提示P-PKB可能参与了宫颈癌的发生发展。郑凤霞[28]等运用免疫组化的方法检测正常16例正常宫颈组织、40例宫颈上皮内瘤变（CIN）组织和60例宫颈癌组织中P-PKB的表达情况，研究发现，P-PKB的阳性表达率是呈递增趋势的，其认为PKB可作为检测宫颈癌及宫颈癌前病变的重要参考指标。

3结论

随着社会的不断发展，CIN的临床和病理诊断已得到重大发展，目前主要采用液基细胞学检查、HPV检测、阴道镜检查及分子生物学检查联合对CIN进行诊断，其大大降低了宫颈病变的漏诊率和误诊率，CIN的早发现、早诊断对于宫颈癌的防治起到重要作用。

参考文献：

[1]Goodman A.HPV testing as a screen for cervical cancer[J]. BMJ，2015，350（jun30 1）：h2372.

[2]Kawana K，Adachi K，Kojima S，et al.Therapeutic Human Papillomavirus （HPV） Vaccines： A Novel Approach[J].Open Virology Journal，2012，6（1）：264.

[3]Zulqarnain B，Li Y，Yuan T，et al.Epidemiologic characterization of human papillomavirus （HPV） infection in various regions of Yunnan Province of China：[J].Bmc Infectious Diseases，2016， 16（1）：1-14.

[4]Thomsen LT，Frederiksen K，Munk C，et al.Long‐term risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse according to high‐risk human papillomavirus genotype and semi‐quantitative viral load among 33，288 women with normal cervical cytology[J].International Journal of Cancer Journal International Du Cancer，2015，137（1）：193-203.

[5]Akagi K，Li J，Broutian T R，et al.Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent，focal genomic instability[J].Genome Research，2014，24（2）：185.

[6]Liu Y，Zhang C，Gao W，et al.Genome-wide profiling of the human papillomavirus DNA integration in cervical intraepithelial neoplasia and normal cervical epithelium by HPV capture technology[J].Scientific Reports，2016，19（6）：35427.

[7]Mitra A，Macintyre D A，Lee Y S，et al.Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity[J].Scientific Reports，2015，17（5）：16865.endprint

[8]Piyathilake CJ，Ollberding NJ，Kumar R，et al.Cervical Microbiota Associated with Risk of Higher Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia in Women Infected with High-Risk Human Papillomaviruses[J].Cancer prevention research （Philadelphia， Pa.），2016，9（5）：357-366.

[9]Ferrari A，De A C，Steluti J，et al.Folate and nutrients involved in the 1-carbon cycle in the pretreatment of patients for colorectal cancer[J].Nutrients，2015，7（6）：4318-4335.

[10]Ding L，Ma J，Zhou Q，et al.Effect of folate on the proliferation of human cervical cancer cell and relationship with HPV16[J].Journal of Hygiene Research，2013，42（5）：748-753.

[11]Zhao W，Hao M，Wang Y，et al.Association between folate status and cervical intraepithelial neoplasia[J].European Journal of Clinical Nutrition，2016，70（7）：837-842.

[12]李齐，强新.EB病毒在子宫颈癌中的表达[J].牡丹江医学院学报，2010，31（5）：47-48.

[13]Zhou YF，Yan LI，Yang XY，et al.The diagnose value of thinprep cytology test to early cervix process[J].Maternal&Child Health Care of China，2014，29（27）.

[14]Sigurdsson K.Is a liquid-based cytology more sensitive than a conventional Pap smear[J].Cytopathology Official Journal of the British Society for Clinical Cytology，2013，24（4）：254-263.

[15]Singh VB，Gupta N，Nijhawan R，et al.Liquid-based cytology versus conventional cytology for evaluation of cervical Pap smears：Experience from the first 1000 split samples[J].Indian J Pathol Microbiol，2015，58（1）：17-21.

[16]Zhao LX，Tian LB，et al.Application of DNA Quantitative Cytology Combined with Thinprep Cytologic Test in Screening Cervical Carcinoma[J].Journal of Dali University，2016，1（14）.

[17]Workowski KA，Berman S.Sexually transmitted diseases treatment guidelines，2010[J].Mmwr.recommendations&Reports Morbidity&Mortality Weekly Report.recommendations&Reports，2010，59（RR-12）：1.

[18]刘滢瑜，冯亚红，尤子善，等.电子阴道镜在宫颈癌早期诊断与防治中的作用[J].中国妇幼保健，2013，28（21）：3520-3522.

[19]钱德英.阴道镜下异常图像对宫颈病变筛查意义[J].中国实用妇科与产科杂志，2016，32（5）：399-402.

[20]季雯婷，楼微华，洪祖蓓，等.阴道镜下宫颈活检的准确性及宫颈癌漏诊相关因素分析[J].实用妇产科杂志，2017，33（4）：277-280.

[21]王翠兰.探讨TCT、HPV-DNA分型联合阴道镜在宫颈癌筛选中的应用价值[J].中国妇幼保健，2015， 30（20）：3509-3511.

[22]He Y，Zhao Q，Geng Y N，et al.Clinical analysis of cervical intraepithelial neoplasia with vaginal intraepithelial neoplasia：[J]. Medicine，2017，96（17）：e6700.

[23]Boicea A，P？觍tra？鬤cu A， Surlin V， et al. Correlations between colposcopy and histologic results from colposcopically directed biopsy in cervical precancerous lesions[J]. Romanian journal of morphology and embryology = Revue roumaine de morphologie et embryologie， 2012， 53（3 Suppl）：735.

[24]Xiang M，Zhang T，Zhao Z.The value of Colposcopy combind with LEEP for the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia[J].Journal of Modern Oncology，2015，23（20）.

[25]李萍.宮腔镜宫颈病变电切术与环形电切术治疗宫颈上皮内瘤变（CINⅠ）的疗效比较[J].中外医学研究，2013（12）：23-24.

[26]Li T，Wang G.Computer-aided targeting of the PI3K/Akt/mTOR pathway： toxicity reduction and therapeutic opportunities.[J].International Journal of Molecular Sciences，2014，15（10）：18856.

[27]Kocak M，Bar1？鬤1k NO，Mayadagli A， et al.The Prognostic and Predictive Value of Expression of P-AKT in Patients with FIGO IIB Locally Advanced Cervical Cancer under Chemotherapy[J].UHOD - Uluslararasi Hematoloji-Onkoloji Dergisi，2013，23（3）：153-159.

[28]郑凤霞，傅芬，蔡勇，等.EGFR、蛋白激酶B在宫颈癌中表达及EGFR胞外区基因突变的研究[J].现代妇产科进展，2015，24（7）：516-520.

收稿日期：2017-9-11；修回日期：2017-9-13

编辑/李桦endprint