痛风性关节炎中医内外合治的临床数据挖掘研究*

2018-03-02郭锦晨

天津中医药大学学报 2018年1期

宋倩，刘健，忻凌，周巧，黄旦，郭锦晨

（1.安徽中医药大学，合肥 230038；2安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230031）

痛风（GOUT）是单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位引发的急、慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的高尿酸血症直接相关，是一种关节炎症性疾病，属于代谢性风湿病的范畴，临床以高尿酸血症、特征性关节肿痛反复发作、痛风石形成、慢性肾功能损害等表现为特征[1]。随着人们生活方式的改变，痛风的患病率呈逐渐上升趋势，已成为一种常见病、多发病，如何控制疾病的发生与发展，降低其发病率，延缓疾病进展已经成为一个迫切的问题，目前急性痛风的治疗药物主要以缓解疼痛、降尿酸为主，这些药物虽然起效快,在一定程度上缓解痛风的局部症状，但大多治标而未治本，且其不良反应较多，依从性差，不利长期用药。还有部分西药从尿酸生成方面着手治疗，但对其机制研究还不清楚，生物利用度低、耐受性差、不良反应较多且价格昂贵，给痛风患者带来经济负担，因此西药在痛风治疗中的应用受到一定的限制[2]。安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科以刘健教授为学科带头人，立足于新安医学理论，采用中医健脾单元疗法治疗痛风性关节炎，在中药内服的基础上配合中药外敷，在控制疾病进展、缓解关节疼痛、降尿酸同时，还能减少内服药物的不良反应，大多患者能够接受。文章通过对436例痛风性关节炎患者进行回顾性分析，分析安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科中医内外合治痛风性关节炎辨治规律特色及对相关实验室指标的影响，探讨中医内外合治痛风性关节炎的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 436例为2012年6月—2015年10月在本院风湿免疫科住院的痛风性关节炎患者。

1.2诊断标准西医诊断标准釆用1977年美国风湿病学会（ACR）的分类标准进行诊断[3]。中医诊断标准参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[4]进行诊断。

1.3纳入及排除标准纳入标准：1）符合痛风性关节炎西医诊断标准者。2）符合痛风性关节炎中医证候诊断标准者。排除标准：1）不符合西医、中医诊断标准者。2）患有心、肺、肾等系统严重功能不全或影响其生存的重大疾病者，合并基础疾病多，病情复杂者。3）继发于其他疾病的继发性痛风患者。4）对本研究中的某些药物过敏者。

1.4治疗方法两组患者除了根据病情酌情采用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等常规治疗外，单纯内治组患者加内服中药，内外合治组患者加内服中药、外敷中药，外敷药主要是本院院内制剂芙蓉膏、消瘀接骨散、五味骨疽拔毒散等。

1.5研究和统计学方法采取临床数据挖掘技术和复杂网络技术对436例痛风性关节炎患者的年龄、性别、住院时间、中医辨证用药规律、外治法、实验室指标等情况进行挖掘分析，采用SPSS 18.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后指标比较若符合正态分布采用配对t检验；若呈偏态分布采用配对秩和检验，两组治疗前后的差值比较若符合正态分布采用两独立样本t检验，若呈偏态分布采用Wilcoxon秩和检验，计数资料组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入患者的一般情况 436例为2012年6月—2015年10月在本院风湿免疫科住院的痛风性关节炎患者，分为单纯内治组93例（占21%），其中男 78例，女 15例，年龄 21～77岁，平均（53.20±14.31）岁，平均住院次数（2.01±1.82）次；内外合治组343例（占79%），男309例，女34例，年龄17～78岁（平均 53.03±13.30），平均住院次数（1.27±0.65）次。两组一般情况比较无统计学差异（P＞0.05）。

2.2中医证型分布根据国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》及本院风湿科痛风性关节炎临床诊疗路径，结合患者寒热、虚实、舌苔、脉象、症状，主要分为湿热蕴结证、脾虚湿阻证、痰瘀痹阻证、肝肾亏虚证，其他还包括寒湿痹阻证、气滞血瘀证等证。其中内治组93例，湿热蕴结证50.7%，肝肾亏虚证24.7%，痰瘀痹阻证12.3%，脾虚湿阻证5.6%，其他6.7%；内外合治组343例，湿热蕴结证83.0%，肝肾亏虚证6.3%，痰瘀痹阻证6.7%，脾虚湿阻证2.4%，其他1.6%，见表1。

表1 两组痛风性关节炎患者的中医证型分布例（%）

2.3 中医辨治用药基于复杂网络分析方法，436例患者共涉及300余味中药，根据处方中药物的使用频次及该药与其他药物配伍的频度，结合网络图及节点大小能直观看出常用、使用较多，及与周围药物关联强度最高药物，可以分析出本院风湿科痛风性关节炎的核心处方为：薏苡仁、车前草、土茯苓、泽泻、蒲公英、山慈菇、丹参、黄柏、红花。见图1。通过数据分析可知，治疗痛风性关节炎的常用药物一般分为4大类：清热解毒药、健脾利湿药、祛风除湿药、活血化瘀药。4类药使用前5位中药的用药频次及频率见表2。

图1 痛风性关节炎患者中医辨治核心处方

表2 4类中药前5位使用病例数、频次情况及所占病例数百分比

2.4内外合治组患者外治法使用情况本院风湿科外治法主要包括中药蒸汽浴、院内制剂外敷、中药熏洗、红光治疗、膏药贴敷（麝香镇痛膏、活血止痛膏）等，本次主要研究外敷药物的使用情况。外敷药物为本院院内制剂，如芙蓉膏、消瘀接骨散、五味骨疽拔毒散等。通过临床数据挖据系统和电子病历资料统计分析，芙蓉膏、消瘀接骨散使用病例数分别占97.4%、44.6%，有41.7%的患者同时使用芙蓉膏、消瘀接骨散，6.1%的患者使用五味骨疽拔毒散，见表3，院内制剂在临床上使用广泛。

表3 痛风性关节炎内外合治组患者外敷药使用情况

2.5两组治疗前后实验室指标的变化 1）经综合治疗，单纯内治组患者的免疫指标补体C3；炎症指标血沉（ESR）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）；血尿酸（UA）均有所降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。2）内外合治组患者红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）均有所上升，差异有统计学意义（P＜0.05 或 P＜0.01）；免疫指标 C3、C4；炎症指标 ESR、hs-CRP、α1-AGP、UA均有所降低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。3）两组治疗前后的差值经独立样本t检验分析，内外合治组患者炎症指标（ESR，hs-CR，α1-AGP）、HGB、PLT、免疫球蛋白 A（IgA）、谷丙转氨酶（ALT）相对于单纯内治组患者改善更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

表4 治疗前后两组实验室指标的变化（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与治疗前的差值相比较，#P＜0.05。

项目单纯内治组内外合治组项目单纯内治组内外合治组例数时间 HGB（g/L）RBC（1012/L）PLT（109/L）WBC（109/L）C3（mg/dL）C4（mg/dL）IgA（mg/L）IgM（mg/L）93 343 IgG（g/L）治疗前 129.85±19.73 4.33±0.65 193.44±67.07 7.30±2.60 115.23±27.38 29.69±10.67 2.47±1.42 0.97±0.40 12.22±3.68治疗后 130.04±18.92 4.33±0.60 194.40±67.37 7.35±2.93 111.91±23.13* 28.95± 8.82 2.40±1.23 0.96±0.38 12.16±3.55差值 0.19± 6.06 0.01±0.20 0.96±33.79 0.05±2.70 -3.31±12.59 -0.74± 5.34 -0.07±0.37-0.01±0.07 -0.07±0.98治疗前 128.91±20.59 4.34±0.68 210.58±73.02 7.63±2.52 131.39±29.73 33.87±11.67 2.34±1.04 0.92±0.46 11.57±3.32治疗后 130.59±19.43** 4.40±0.65** 225.49±76.51** 7.87±2.75 127.64±27.10**32.53±11.21** 2.32±1.05 0.95±0.51**11.51±3.21差值 1.68± 8.26# 0.06±0.27 14.91±55.01# 0.24±0.62 -3.73±16.89 -1.34± 5.37 -0.02±0.24#0.03±0.17 -0.06±0.95例数UA（μmol/L）治疗前 30.12±27.39 20.89± 36.06 103.34±44.17 27.32±24.82 21.85± 9.62 92.37± 35.10 6.17±3.07 470.54±109.18治疗后 26.97±23.67** 13.34±26.30** 101.05±39.38** 27.73±20.33 21.67± 7.17 90.14± 30.07 5.92±2.72 454.09±111.5**差值 -5.49±15.56 -10.41±32.41 -25.25±36.16 0.41±10.86 -0.19± 5.98 -2.22± 10.74-0.19±2.15 -59.20± 99.38治疗前 36.56±30.52 33.97±44.45 120.24±47.35 30.18±29.85 23.54±20.13 91.47± 36.93 6.69±3.02 504.56±126.34治疗后 24.63±21.83** 10.48±20.73** 92.26±33.57** 29.35±20.11 21.70±10.14 113.09±430.71 6.51±3.24* 431.34± 88.05**差值 -9.59±22.83# -20.63±42.18# -33.04±42.87# -1.83±30.674# -1.84±21.11 -3.49± 11.85-0.25±2.06 -117.01±103.99#时间 ESR（mm/h） hs-CRP α1-AGP（g/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）CREA（μg/L）BUN（mg/L）93 343

3 讨论

GOUT相对于其他风湿病，属于病因相对明确的疾病，是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，尿酸作为嘌呤的氧化代谢产物，其合成增加和/或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎性反应[5]。本病在中医可归属于“痹证”、“热痹”、“历节”范畴。

本院风湿免疫科是以刘健教授为学科带头人，立足于新安特色医学的科研团队和国家中医药临床重点专科。在新安医学理论指导下，结合多年理论研究、临床实践，刘健教授提出了GOUT从脾论治的观点，并总结GOUT的主要病因是先天不足、正气亏虚，风寒湿热、侵袭人体，痰瘀互结，痹阻经脉；病位在四肢关节[6]。刘健教授认为，“湿、痰、瘀”在GOUT的发生发展中是相互关联、互为因果的关键因素，而脾与三者又是密不可分的关系。脾为后天之本、气血生化之源，《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》云“四季脾旺不受邪”、《脾胃论·脾胃盛衰论》中指出“百病皆由脾胃衰而生也”，均说明了脾气健运则不易受邪，脾失健运，正气不足，人体则易感邪患病。脾在体合肉，主四肢，肌肉四肢的功能正常与否，与脾气的运化功能密切相关。脾为阴土，主司运化水液，喜燥恶湿，《素问·至真要大论篇》云:“诸湿肿满皆属于脾。”湿邪侵袭机体，除留滞经络外，最易困脾碍气，致使脾失健运，内湿由生，脾居中焦，为气机升降之枢纽，脾在人体的水液代谢过程中起着至关重要的作用，脾虚运化无权，水津失布，则聚而为痰为饮。此外，脾虚化源不足，津液亏耗，血行不畅，塞而成瘀。痰、瘀两者又可相互影响、互为因果，《素问·痹论》有“淫气肌绝，痹聚在脾”之说。总而言之，脾之运化功能减低，则湿浊内生，痰浊内聚湿浊瘀滞，痰湿阻滞于血脉，与血相结而为浊瘀，滞留于经脉，则骨节肿痛、结节畸形，甚则溃破，渗溢脂膏；或郁闭化热，聚而成毒[5]。GOUT急性期主要表现为关节红肿热痛，活动不利，口干苦，舌红，苔黄厚腻，脉滑数等湿热蕴结之象，辨“湿热蕴结证”，据表1可以看出，湿热蕴结证是GOUT最常见的证型。

刘健教授根据GOUT的病因病机，确定了健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风除湿的治则。从表2可以看出常用的内服中药主要分为4大类：清热解毒药、健脾利湿药、活血化瘀药、祛风除湿药。根据数据挖掘分别得出每类药使用排名前5位的药物，清热解毒药中黄柏、蒲公英、山慈菇、土茯苓用药频率都在50%以上。黄柏性苦、寒，归肾、膀胱、大肠经，有清热燥湿、泻火解毒、除骨蒸的功效。现代药理研究表明黄柏具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗痛风[7]、解热、抑制细胞免疫反应等作用。蒲公英性苦、甘、寒，归肝、胃经，具有清热解毒，消肿散结，利湿通淋之功效。《本草备要》云：“专治痈肿、疔毒。亦为通淋妙品。”现代研究表明蒲公英有抗氧化、抗炎、免疫促进等药理作用[8]。山慈菇性甘、微辛、凉，归肝、脾经，有清热解毒，消痈散结之功，《本草纲目》谓其“主疔肿，攻毒破皮”。近年来关于山慈菇抗痛风的研究颇为热门，山慈菇中所含的秋水仙碱对急性痛风性关节炎有治疗作用，可在几个小时内使关节的红肿热痛消失[9]，因此广泛应用于急性痛风性关节炎的治疗。土茯苓性甘、淡、平，归肝、胃经，有解毒除湿、通利关节的功效，现代药理研究表明土茯苓具有抗炎、镇痛、利尿等作用，有研究表明土茯苓可能通过抑制XOD的活性[10]，增强机体抗氧化能力来降低血尿酸，改善高尿酸血症，从而发挥防治痛风的作用。健脾利湿药中薏苡仁、陈皮、茯苓、泽泻、车前草用药频率均在50%以上，薏苡仁性甘、淡、凉，归脾、胃、肺经，有利水渗湿，健脾，除痹，清热排脓的功效。《神农本草经》谓薏苡仁“主筋急拘挛，不可屈伸，风湿痹，下气”。现代药理研究表明，薏苡仁具有解热、镇静、镇痛、增强免疫等作用。陈皮性辛、苦、温，归脾、肺经，有理气健脾，燥湿化痰之功效。现代研究表明陈皮提取物有清除氧自由基和抗脂质过氧化的作用。茯苓性甘、淡、平，归心、脾、肾经，有利水渗湿、健脾、宁心的功效。《世补斋医书》云：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”现代药理学研究表明茯苓具有抗氧化、抗炎、利尿、免疫调节等多种药理作用[11]。泽泻性寒，味甘，归肾、膀胱经，具有利水渗湿、泄热、化浊降脂等功效，现代药理研究表明，泽泻具有多种生物活性，如抗炎、抗氧化应激、抗肾结石、免疫调节等作用[12]。车前草性甘，微寒，归肝、肾、肺、小肠经，具有清热解毒、利尿通淋、渗湿止泻的功效，现代药理研究表明车前草具有抗炎、抗菌、抗氧化和清除自由基、免疫调节、镇痛等作用。活血化瘀药中丹参、红花、牛膝用药频率在50%以上，丹参苦、微寒，归心、心包、肝经，有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神的功效。红花辛、温，归心、肝经，有活血通经、祛瘀止痛的功效。现代药理研究表明丹参、红花具有改善微循环、扩张血管、改善血液流变性、抗炎、抗过敏、镇痛等药理活性。牛膝苦、甘、酸、平，归肝、肾经，具有活血通经、补肝肾、强筋骨、利水通淋、引火（血）下行的功效。现代药理研究表明牛膝有抗炎、镇痛的作用，能提高机体的免疫功能。祛风除湿药中威灵仙使用率在50%以上，威灵仙性辛、咸、温，归膀胱经，有祛风湿、通络止痛、消骨鲠的作用。现代药理研究表明威灵仙提取物有抗炎止痛作用[13]。从以上可知，本院治疗痛风立清热解毒、健脾利湿、活血化瘀、祛风除湿之法，核心处方（如图1所示）为薏苡仁、车前草、土茯苓、泽泻、蒲公英、山慈菇、丹参、黄柏、红花，从脾论治，健脾利湿为本，清热解毒为标，兼顾活血化瘀、祛风除湿，标本兼治，攻补兼施。

中药外治法是中医治疗痛风的重要治疗手段，外治法的使用减少了口服药物对胃肠道的刺激，也是注重保护脾胃的表现，外治法可使药物直达病所，快速缓解症状，提高临床疗效，临床应用广泛，最常用的是中药外敷治疗[6]。由数据挖掘可知，本院风湿科GOUT 79%的患者常常采用中药内服配合中医外治法疗，两者相辅相成，增强疗效。由表3可知，本院风湿科GOUT患者外治法中主要以芙蓉膏、消瘀接骨散、五味骨疽拔毒散外敷为主，均为本院院内制剂。芙蓉膏由木芙蓉叶、藤黄、生南星、冰片、薄荷油等中药组成，具有清热、消炎、散结、止痛、消肿、托毒等功效，主要用于治疗痈疽疖肿、疮疡、痹证、痛风等病[14]。张琦等[15]研究表明芙蓉膏外用给药，对急性炎症反应与慢性炎症反应具有明显的抑制作用，说明芙蓉膏具有明显的抗炎作用。消瘀接骨散主要由乳香、没药、血竭、姜黄、花椒、荜菝、肉桂、丁香、五加皮、白芷、冰片等12味中药组成，具有活血止痛、消瘀接骨的功效，章寅等[16]研究发现消瘀接骨散具有炎性抑制作用。五味骨疽拔毒散由山药、白矾、玄明粉、天南星、冰片组成，临床主要用于急慢性骨髓炎、骨结核、骨肿瘤、化脓性关节炎等[17]。

GOUT相对于其他风湿病，属于病因相对明确的疾病，是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，与血尿酸水平的升高明确相关，尿酸作为嘌呤的氧化代谢产物，其合成增加和/或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎性反应，出现关节红、肿、热、痛等临床表现[5，18]，从而导致痛风性关节炎的急性发作。本病的发病机制和自我缓解机制比较复杂，炎性细胞因子及相关信号通路、补体系统、免疫球蛋白、中性粒细胞凋亡等在痛风性关节炎发病机制中扮演重要角色[19]。ESR和CRP常用于评价风湿性疾病活动性，α1-AGP是一种急性时相蛋白，在一些炎症性和自身免疫性疾病中，常有较大的变化[20]。GOUT急性发作时，炎症指标如ESR、hs-CRP、α1-AGP明显升高，从两组治疗前后实验室指标的变化可以看出，两组均可以改善GOUT患者炎症指标、降低尿酸，但内外合治组较单纯内治组更为显著。

综上所述，中医外治与内治并举、局部与全身兼顾、治表与治本结合、祛邪与扶正同施治疗GOUT，疗效确切，值得进一步推广。

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