动脉热灌注化疗联合超选择栓塞治疗不可切除结直肠癌肝转移的临床研究

郭亚潘 孙鹏程 陆珏清 朱碧云 孙敬 张鑫

随着肿瘤普的变化，结直肠癌的患病率近年来呈逐年增高的趋势[1]，已经成为威胁我国居民健康的重大疾病。2015年，我国结直肠癌新增病例37.63万人，死亡19.1万人[2]。肝脏是结直肠癌最主要的转移器官，约15%～25%的患者在确诊时即发生肝转移，另15%～25%原发灶得以根治切除的患者还将发生肝转移[3]。肝转移是结直肠癌患者死亡的重要原因，未经治疗的结直肠癌肝转移患者的中位生存时间仅6.9个月，不可切除（或局部消融）患者的5年生存率接近为零[3]。

肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为转移性肝癌的重要治疗方法[4]，已在临床上广泛应用，有助于延长患者的疾病无进展时间和总体生存时间。然而，TACE的技术细节尚未标准化，存在许多变异，特别是化疗药物的选择和灌注时间，直接影响到疗效的提高。尽管指南规定，TACE中动脉灌注化疗药物的时间不应小于20 min[5]。但实际工作中，往往采用徒手推注的方法，难以精确控制化疗药的灌注时间。动脉热灌注化疗是利用恒温灌注泵，将化疗药物加热后灌注到血管、胸腹腔的新技术，可精确控制化疗药物的灌注时间。我科将两者结合起来，开展了动脉热灌注联合超选择栓塞治疗不可切除结直肠癌肝转移的工作，取得了较好的效果。

对象与方法

一、研究对象

选取2014年1月—2016年7月我科诊治的39例结直肠癌肝转移患者，其中男27例，女12例，年龄 34～85 岁，平均（61.6±12.1）岁。所有患者均经肠镜活检或外科手术获得病理诊断，并且符合肝转移癌的CT或MR表现。其中，右半结肠癌8例，左半结肠癌16例，直肠癌15例。所有患者的ECOG评分0～2分，肝功能Child-Pugh分级为A或B级，血小板计数大于50×109/L，白细胞水平大于3.5×1012/L，病灶体积占肝脏的75%之内。35例患者曾有手术史，其中原发灶切除19例，姑息性造瘘术16例。所有患者都经外科医生会诊，无再次外科手术机会。

早期（2014年1月—2015年6月）病例采用传统的TACE治疗，共17例，作为对照组。后期（2015年7月—2016年7月）病例采用动脉热灌注化疗联合超选择栓塞的新方法，共22例，作为研究组。

二、手术方法

所有患者术前行腹部增强CT、血常规、肝肾功能、出凝血时间等检查，签署知情同意书，并进行手术过程及术后注意事项的宣教。手术于局麻监护，西门子Artis one数字减影血管造影（Digital Subtraction Angiography,DSA）机引导下完成。

1.研究组：进行动脉热灌注化疗联合超选择栓塞。改良Seldinger法穿刺股动脉，置入导管鞘，首先将导管选择至肠系膜上动脉，DSA造影（3 ml/s，8 ml）了解肿瘤染色及门静脉通畅情况（延迟期）、以及是否存在迷走肝右动脉。导管尾端通过延长管连接至恒温灌注泵（珠海和佳医疗设备股份有限公司HGC-3000），灌注1/2的化疗药物（图1A）。然后将导管选择至肝固有动脉，DSA造影（3 ml/s，5 ml）了解肝内病灶染色情况，同法灌注1/2的化疗药物（图1B）。化疗药物的选择依据体表面积：奥沙利铂130 mg/m2、雷替曲塞3 mg/m2。肠系膜上动脉、肝固有动脉各灌注总量的1/2，每处灌注时间为1 h，温度设定在51℃。肝固有动脉热灌注化疗后，使用微导管（MC-PE27131，泰尔茂公司）超选择至病灶供血动脉，对于弥漫性病灶，分别超选择至左、右侧肝动脉。超液态碘化油混合10 mg吡柔比星，反复混合，形成均匀乳剂。经微导管进行超选择栓塞（图1C），视肿瘤大小、数量决定栓塞剂量。栓塞碘油后，追加栓塞明胶海绵颗粒少许，至肿瘤供血动脉呈残干样（图1D）。

图1 动脉热灌注化疗联合超选择栓塞

2.对照组：进行传统TACE。操作过程及化疗药物用量同研究组。但不用恒温灌注泵，而采用注射器手工灌注化疗，化疗灌注时间5～10 min。

所有患者围手术期予以抗酸、保肝、止呕等治疗。间隔4～6周重复治疗1次，连续2～6次。第2次及以后的治疗，如肝动脉造影未见肿瘤染色，则仅进行动脉（热）灌注化疗，而不进行栓塞。

三、疗效评价

所有患者连续2次治疗后30 d行增强CT检查，与术前增强CT的基线水平比较，以改良实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）进行近期疗效评价[6-7]。选取肝内2个可测量的最大病灶为靶病灶，术前以动脉期靶病灶最长径之和为基线，评价时再次测量靶病灶动脉期强化部分的最长径之和，但液化坏死和碘油聚集区不计算在内。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶动脉期强化消失；部分缓解（partial response，PR）：与基线相比，靶病灶存活肿瘤最长径总和缩小 30%以上；进展（progressive disease，PD）：靶病灶存活肿瘤最长径总和增加20%以上并长径绝对值增加5 mm以上，和/或出现新病灶；稳定（stable disease，SD）：靶病灶缩小未达PR或增加未至PD。结果由2名经验丰富的放射科医师独立评价，如意见有分歧，集体阅片以达共识。以CR、PR之和占所有患者的百分比为客观有效率（objective response rate，ORR），以 CR、PR、SD 之和占所有患者的百分比为临床获益率（clinica benifit rate，CBR）。

患者出院后，门诊及电话随访，以1年生存率作为主要终点评价远期疗效。不良反应按照WHO毒性分级标准评定，每次治疗后均进行不良反应评价。

四、统计学分析

应用SPSS19.0软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，两组比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。生存率采用Kaplan-Meier法计算，使用Log-rank χ2检验进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者的基本临床特征比较

两组患者在性别、年龄、原发灶部位、ECOG评分、Child-Pugh分级、肝内靶病灶直径、肝外转移灶、外科手术史等方面的差异无统计学意义（P＞0．05），见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较

二、近期疗效

连续两次治疗后30 d，根据mRECIST标准，研究组6例PR、12例SD、4例PD，对照组4例PR、9例SD、4例PD。两组ORR、CBR差异无统计学意义（P＞0．05），见表 2。典型病例见图 2。

三、远期疗效

截至2017年7月，39例患者中34例实现随访，5例失访，其中研究组3例，对照组2例。以Kaplan-Meier法计算1年生存率，研究组为63.2%（12/19），对照组为46.7%（7/15）。经Log-rank检验，两组总生存期（overall survival，OS）差异有统计学意义（χ2＝16．793，P＜0．05）。

四、不良反应

患者的不良反应主要为恶心、呕吐、右上腹疼痛及发热（39℃以下，持续1~3 d），经对症处理后缓解或消失。两组术后30 d内均无死亡病例，均未有因不良反应而推迟下一周期治疗者。两组患者都未出现血管痉挛、闭塞等操作并发症，未出现Ⅲ级以上血液毒性反应，未出现肝脓肿、肝破裂出血等介入相关的严重并发症。

图2 典型病例（男性，42岁，结肠低分化腺癌术后）接受动脉热灌注化疗联合超选择栓塞治疗前后的CT表现

表2 两组的客观有效率、临床获益率比较

讨 论

肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点[3]。对于不可切除的结直肠癌肝转移，TACE是重要的治疗方法，已在临床上广泛应用[8]。然而，TACE的技术细节尚未标准化[9]。尽管指南规定，TACE中动脉灌注化疗药物的时间不应小于20 min[5]。但实际工作中，往往采用徒手推注的方法，难以精确控制化疗药的灌注时间，在一定程度上影响了疗效的提高。

动脉热灌注化疗是利用恒温灌注泵，将化疗药物加热后灌注到血管、胸腹腔的新技术，可精确控制化疗药物的灌注时间，同时结合了热疗的优势。2015年7月起我科在TACE手术中，引入了恒温灌注泵，将动脉灌注时间精确控制到2 h，并有机结合热疗，起到了“一石二鸟”的作用[10-11]。本研究中，研究组的客观有效率和临床获益率与对照组无显著差异，但研究组患者的1年生存率显著高于对照组（63.2%vs.46.7%），说明对于结直肠癌肝转移患者，动脉热灌注化疗联合超选择栓塞的新方法较传统的TACE能够达到更好的效果。

与以往文献[12]相比，本研究中无论研究组还是对照组，1年生存率都相对较低，这与患者分期较晚有密切关系。本组中研究组68.2%（15/22）的患者伴有肺、腹腔淋巴结等肝外转移灶，而对照组这一比例也高达64.7%（11/17）。两组患者的肝内靶病灶直径（指可测量的最大两枚病灶直径和）高达（12.0±2.2）cm 和（11.5±1.2）cm。别外，两组患者中各有 4例患者的ECOG评分为2分。尽管如此，研究组的1年生存率显著高于对照组，可以证明新方法的远期效果优于传统TACE。

与原发性肝癌不同，结直肠癌肝转移本质上是对化疗敏感的肿瘤，因此化疗药物的选择十分重要。本组病例，我们选择了奥沙利铂+雷替曲塞的方案，是基于以下原因考虑的。首先，雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物，可通过抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）起作用，也可通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后快速完全被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。而这些多聚谷氨酸类化合物具有比雷替曲塞更强的TS抑制作用，可在细胞内潴留从而长时间的发挥细胞毒作用[13]。因此，与5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞的抗肿瘤作用时间更长，理论上更适合动脉用药。其次，随机对照研究表明对于含5-氟尿嘧啶方案失败的复发结直肠癌患者，奥沙利铂联合雷替曲塞的方案也可使患者获益[13]。而本组中无论研究组还是对照组，在我科接诊之前都接受过多次化疗，属于一线治疗失败患者。

兔VX2肝癌模型的实验研究表明，经肝动脉进行60℃的热灌注化疗，肿瘤组织内的温度可达43~45℃[14]。但是，过高的温度可能导致血管痉挛、内皮损伤等不良反应。为了安全，我们选择了厂家推荐的51℃，这也是文献中临床研究经常报道的温度。实际工作中，我们在动脉热灌注过程中，采取间断透视的方法，确保导管头端位置良好。研究组22例患者，热灌注后的造影及下一周期治疗中的造影都未发现血管痉挛、闭塞等现象。并且，研究组的不良反应也主要是栓塞后综合征，相对于对照组并未出现新的不良反应。这说明在肝动脉及肠系膜上动脉进行51℃的热灌注化疗是安全可行的。

本研究为回顾性研究，病例数较少。动脉热灌注化疗联合超选择栓塞在结直肠癌肝转移治疗中的优势，还需要高质量的随机对照研究来证实。另外，动脉热灌注的具体细节，例如温度、时间、灌注模式（持续&脉冲）的选择，也需要进一步研究。总之，动脉热灌注化疗联合超选择栓塞是治疗结直肠癌肝转移的安全有效的方法，远期疗效优于传统的TACE，值得临床推广应用。

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