比伐芦定应用于冠状动脉慢性完全闭塞性病变患者PCI临床效果及安全性研究

孔令东 王 耿

（1 辽宁中医药大学研究生学院，辽宁 沈阳 110032；2 沈阳军区总医院心血管内科，辽宁 沈阳 110016）

冠状动脉慢性完全闭塞性病变（chronic total coronary occlusion，CTO） 是冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病） （coronary atherosclerotic heart disease，CHD）根据影像解剖的一种特殊类型，是指冠状动脉100%闭塞，且闭塞时间至少3个月，闭塞部位远端无前向血流通过 (TIMI血流0～1级)的病变。中医将冠心病心绞痛归属于“胸痹”“心痛”范畴。CTO根据其中医证候表现归属于心血瘀阻证。近年来，随着医疗水平的提高，越来越多的人通过冠脉造影检查诊断冠心病，据文献报道，CTO经冠脉造影的检出率为15%～30%[1-2]，成功开通CTO仍然是当今介入界一大难题，花费时间长，术者投入精力多，费用消耗大，围手术期间，血栓与出血风险高，需要有一种良好的抗凝药，来保证手术的顺利进行及术后临床效果。水蛭素是中药水蛭的主要有效成分，比伐芦定 (bivalirudin)系水蛭素的衍生物，是由人工合成的20个氨基酸组成的多肽，是一种新型直接凝血酶抑制剂，本研究将比伐芦定应用于CTO开通术中抗凝，与普通肝素（unfractionated heparin，UFH）对比，观察其临床效果与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究采用单中心、单盲、随机、对照的试验方法，选择2015年9月—2016年6月就诊于沈阳军区总医院心血管内科患者，在冠状动脉造影术中随机应用比伐芦定或普通肝素抗凝，造影结果诊断为CTO，与家属商议治疗策略，家属同意开通CTO且成功开通者入组。最后选取成功开通CTO并成功植入支架的患者60例，试验组（比伐芦定组） 30例，其中男性26例，平均年龄 (59.7±9.7)岁，对照组（普通肝素组）30例，其中男性27例，平均年龄（56.2±12.6） 岁。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 （1）符合CTO诊断标准：冠状动脉造影示血管100%闭塞，闭塞血管直径＞2.5 mm，根据心肌梗死溶栓治疗 (thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级远端血流为0级；存在侧支循环；结合临床资料相应冠状动脉闭塞时间超过3个月。（2）符合冠心病心绞痛诊断标准及中医证候诊断标准，年龄18～70岁；（3）家属同意用内科介入方式开通CTO，拒绝外科搭桥；（4）同意应用比伐芦定，签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）急性心肌梗死、严重瓣膜性心脏病、扩张型心肌病及肥厚型心肌病；（2）晚期肿瘤；（3）严重的肝肾功能不全；（4）任何原因需要推迟或者中断双联抗血小板治疗的患者；（5）严重器质性疾病者；（6）近1个月内有活动性出血倾向，包括3个月内消化道出血、6个月内脑出血和3个月内脑梗死病史不宜行PCI患者。

1.4 诊断标准 冠心病诊断标准按照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[3]。

中医证型诊断标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[4]制定。心血瘀阻证：主症：胸痛或胸闷；次症：疼痛部位固定不移，痛引肩背或臂内侧，心悸不宁，口唇紫暗；舌象：舌质紫暗或有瘀斑；脉象：脉涩。具有主症之一，次症具有2项或2项以上者，结合舌脉即可诊断。

1.5 治疗方法

1.5.1 抗凝方法 比伐芦定组在开始造影前经静脉注射国产比伐芦定（深圳信立泰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20110095，规格：0.25 g） 0.75 mg/kg，继以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至支架植入术后至少2小时。普通肝素组经鞘管内注射肝素钙5000 u(天津生物化学制药有限公司生产，规格:10000 U/支，批号：H12020504)，PCI前按100 U/kg经静脉补充肝素，若手术时间超过1 h，则追加2000 U/h。两组均在介入开始前测活化凝血时间 (Active coagulation time，ACT)，若ACT小于250秒，则需再静脉注射比伐芦定0.3 mg/kg或肝素钙3000 U，5分钟后再次测ACT，直至ACT大于250秒。

1.5.2 合并用药 （1）2组患者术前至少5天给予阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，bid；或者术前服药不足3天者应尽早给予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg负荷量，PCI术后需长期服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，bid，1年；（2） 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）的应用：术中出现无复流/慢血流，给予盐酸替罗非班 (欣维宁)10 μg/kg静脉注射，回病房后以0.15 μg/(kg·min) 静脉滴注24 ～ 36 h。（3）余治疗根据病情对症用药。

1.5.3 PCI成功标准 冠状动脉造影证实靶病变残余狭窄＜20%，远端TIMI血流分级3级，且术后24 h内无严重的冠状动脉事件 (全因死亡、再梗死、冠状动脉大血管穿孔、紧急冠状动脉旁路移植术)。

1.6 观察指标 围手术期内出血情况及术后30 d内主要心血管事件 （major adverse cardiac events，MACE）（包括支架内急性血栓形成，心源性死亡，非致死性心肌梗死及卒中）及中医单项证候改善情况。安全性评价指标：出血：围手术期出血参照比伐芦定在国外上市研究REPLACE-2的出血判断标准[5]，分为严重和轻度出血，严重出血定义为：大量出血或出血危及生命，如颅内出血、腹膜后出血，或出血使血红蛋白下降大于30 g/L(或红细胞压积下降幅度大于10%)，或必须输血2单位以上。轻度出血定义为:明显的出血 (如肉眼血尿、呕吐鲜红色血液或呕吐物为咖啡色且隐血试验阳性、黑便且隐血试验阳性、穿刺部位血肿及假性动脉瘤等)并引起血红蛋白下降幅度介于20～30 g/L(或红血球压积下降幅度小于10%)。

1.7 中医单项症状疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]。痊愈：症状消失；显效：症状明显好转或减轻2级以上；有效：症状好转或减轻l级以上；无效：症状无改变或加重。

1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0软件包进行统计学分析，计数资料用例%表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差 （x±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者术后30 d内MACE比较 2组患者均未出现支架内急性血栓形成、心源性死亡、非致死性心肌梗死，普通肝素组术后6 h出现1例卒中，表现为出血性。2组患者的MACE比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者术后30 d内MACE发生情况 [例(%)]

2.2 2组患者围手术期出血情况比较 在围手术期内，比伐芦定组有1例轻度出血，普通肝素组有3例轻度出血；普通肝素组术后6 h出现1例严重出血，表现为颅内出血；2组患者围手术期出血情况比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。见表2。

表2 2组患者围手术期出血情况比较 [例(%)]

2.3 2组患者中医单项症状疗效比较 普通肝素组1例患者胸闷症状未改善，该患者术中出现心包填塞，故仍有胸闷症状，经心包穿刺引流后，随着积液量的减少，胸闷症状逐渐改善。比伐芦定组有1例患者心悸症状未改善，普通肝素组有2例患者心悸症状未改善，这3例患者均患有房颤，故存在心悸症状。2组患者治疗后中医单项症状 (胸痛、胸闷、心悸)有效率比较差异均无统计学意义 (P＞0．05)。见表3。

表3 2组患者中医单项症状疗效比较[例(%)]

3 讨论

胸痹心痛又名厥心痛，最早见于《灵枢·厥论》篇，医圣张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》篇中言：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气”，描述了胸痹心痛发作时典型症状表现，类似于西医学的冠状动脉粥样硬化性心脏病。CTO病理为长期慢性的冠状动脉血管内血栓形成并激化的过程，与中医学中痰浊、瘀血阻滞脉道，最终导致脉道不利，闭塞不通而引起胸痛，胸闷，气短，心悸等症状的心血瘀阻证相类似，故中医学中将CTO归纳为心血瘀阻证型。无论何种病因病机引起的胸痹心痛都可使血行失度、血脉不通、血不归经，导致瘀血形成，瘀血既是导致心血瘀阻证的主要病因，同时也是病理产物，瘀血阻滞脉道，气血运行不畅，血脉不通，不通则痛，根据“血实宜决之”“络以通为用”的原则，因此治疗上应以通为主，即活血化瘀，通络止痛，瘀去则络通，络通血亦通。叶桂在《温热论》[7]中提出：虫类通络为活血化瘀法用药之关键，如土鳖、水蛭、地龙等。

水蛭 (Hirudo)是一种传统药物，俗名蚂蟥，首载于《神农本草经》，其“味咸平，主逐恶血、瘀血、月闭、破血瘕、积聚、无子、利水道”。其功效为破血通经，逐瘀消癥。现代药理学研究表明[8]，水蛭水煎剂有较强抗凝血作用，能显著延长纤维蛋白的凝聚时间，水蛭提取物、水蛭素对血小板聚集有明显的抑制作用，抑制大鼠体内血栓形成，对弥漫性血管内凝血有很好的治疗作用。中药水蛭的主要成分为多肽类大分子如水蛭素、吻蛭素等，水蛭素是Hayraft于1884年从医蛭的唾液腺中分离得到的抗凝物质，后来由Markwardt等命名为水蛭素，它是一条由65个氨基酸残基组成的单链多肽，是目前强有力的凝血酶抑制剂[9-10]。水蛭素具有抗血小板凝集、抗高凝血、抗肿瘤、改善微循环、降脂等作用[11]。水蛭的唾液腺中含有少量的水蛭素，现在多用基因工程方法合成重组水蛭素。比伐芦定是2000年由美国FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，具有直接、特异、可逆性的特点[12]，是根据水蛭素蛋白序列设计合成的水蛭素衍生物，直接与凝血酶的活性位点结合，特异抑制凝血酶活性，且与凝血酶的结合过程是可逆的，其半衰期短，约为25 min[13]。HORIZONS，REPLACE-2，ACUITY，PROTECT-TIMI-30，Bright等国内外众多大型临床试验表明，与目前临床常用的传统的肝素类间接凝血酶抑制剂相比，比伐芦定出血事件发生率较低，使用更安全。

本研究将比伐芦定应用于CTO（中医证型为心血瘀阻证）患者开通术中抗凝，观察其临床疗效与安全性。在成功开通CTO后，植入支架。支架植入术本身就是一种治疗方式，能使闭塞的血管实现再通，血流通畅，原本缺血缺氧的心肌得到充分再灌注，从而改善患者症状。中医认为，心血运行的正常需要三个条件，一是气血充盛，二是脉道通利，三是血液运行通畅，三者缺一不可，支架解决的是脉道通利的问题，是主要大血管，而对于那些微小血管，即冠脉微循环是无法解决的，中医将其归属于络脉。经络包括经脉和络脉，经脉是纵行人体、络属脏腑、首尾相贯、如环无端、“行血气而营阴阳”的通道；络脉则是从经脉支横别出、逐层细分、遍布全身、输布渗灌气血的网络系统。只有全身经络通畅，气血运行才能通畅。水蛭能够破血逐瘀通经，主要起作用的就是水蛭素，而比伐芦定作为人工化学合成的水蛭素片段，也具有上述功效。破血之力较活血之力更强，通经即使经络畅达，血行通畅，与现代医学所对应的即是发挥抗栓的功效。CTO是冠脉血管完全闭塞，血管被瘀血阻挡，血流不通，在PCI过程中，用较硬的导丝将瘀阻在脉道中的恶血通开，然后再用球囊将恶血压碎成小分子结晶，使其随着血液漂到远端经络，若远端经络不畅，血流受阻，就会引起无复流或慢血流[14]。《素问·痹论》篇谓“心痹者，脉不通”“痹在于脉则血凝而不流”[15]，鉴于水蛭具有破血逐瘀通经的功效，能使脉道通利，经络通畅，微循环开放，瘀血消除，能在有效抗栓的同时而减少无复流/慢血流的发生。支架植入术解决了大血管通畅的问题，在比伐芦定的辅助下，能够使脉道通达，恶血尽除，血液运行通畅，使冬眠心肌再次得到营养灌注而复苏，发挥正常工作，从而改善患者胸痛，胸闷，心悸的症状。

在出血并发症方面，比伐芦定组及普通肝素组各有1例及3例轻度出血，均表现为穿刺部位血肿，且患者均应用了盐酸替罗非班，经弹力绷带重新加压包扎及停用盐酸替罗非班处理后血肿未进展，8 h后拆除绷带，穿刺点愈合良好。普通肝素组术后6 h出现1例严重出血，表现为急性脑出血，出血量较大。该患者既往2年前患有脑出血，年龄偏大，服用阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板药，术后应用盐酸替罗非班，且术中监测ACT值达500秒以上，抗凝、抗血小板力量较强，由于手术操作时间长，患者憋尿，造成术中血压高，以上诸多因素导致脑出血。既往诸多研究均表明，比伐芦定应用于PCI术中抗凝，与普通肝素相比，降低出血风险，尤其对于高龄等出血高危因素的患者。比伐芦定半衰期短，约25 min，停药后能很快失去抗凝功效。本研究中将比伐芦定用至术后2 h以上，能够很好地发挥抗凝作用，随访30 d也未出现MACE。

本研究显示，将比伐芦定应用于CTO（心血瘀阻证）PCI术中抗凝，安全有效，能够改善患者中医证候，且减少出血及MACE的发生，比伐芦定为中药水蛭有效提取物水蛭素的衍生物片段，这种中药有效成分应用于临床，也为中药现代化提供了新思路，中国传统药物在治疗某些疾病蕴含极大潜力，目前针对药物单体成分的分子作用机制的基础研究仍是不足的，亟待研究者利用现代医学研究方法去探索和发掘，将我国传统中药推向现代化和国际化舞台，为人类健康保驾护航。

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