曲美他嗪对冠心病伴不同糖代谢病人运动耐量的影响

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曲美他嗪作为优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物，在治疗冠心病心绞痛及改善运动耐量方面已经被证实。但曲美他嗪对不同糖代谢人群在改善运动耐量方面是否存在差异，尚少研究直接证实。本研究拟对不同糖代谢状态的冠心病病人进行研究，从而获得曲美他嗪治疗冠心病伴不同糖代谢的证据，以期指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2014年10月—2016年6月在福建中医药大学附属人民医院行冠脉造影确诊为冠心病的稳定型心绞痛病人。冠心病诊断依据：冠状动脉造影显示左主干、左回旋支、左前降支、右冠或主要分支血管直径狭窄≥50%。稳定型心绞痛诊断依据：心绞痛发生由劳力负荷增加或情绪激动诱发，持续时间相对固定，经休息或舌下含服硝酸甘油可在10 min内缓解，病情稳定在 3月以上者。合并严重瓣膜疾病或心肌病、失代偿性心力衰竭、肝肾功能不全、左主干病变、既往行冠脉PCI、肿瘤、妊娠或哺乳期妇女均除外。

1.2 分组 根据75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果分为糖代谢正常组(n=35)、 糖代谢异常组(包括空腹血糖调节受损、糖耐量减低及糖尿病) (n=56)。糖代谢异常的诊断参照1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准。采用前瞻性随机对照研究，所有病人随机分为常规组和曲美他嗪组，常规药物治疗组方案参考2012年美国心脏学会基金会、心脏协会等制定的稳定性冠心病诊治指南[1]。 阿司匹林100 mg每日1次，美托洛尔缓释片23.75 mg～47.5 mg每日1次，阿托伐他汀20 mg。合并高血压病者根据临床情况选用ACEI，ARB或利尿剂。曲美他嗪组在以上常规治疗的基础上加用曲美他嗪(每片20 mg，法国施维雅公司生产)每次20 mg，3 次/天。连续治疗3个月。 本研究经福建中医药大学附属人民医院伦理委员会通过，符合伦理学标准，并已取得受试者知情同意。

1.3 平板运动心电图负荷试验 在治疗前及治疗后3月分别行平板运动心电图负荷试验，采用Bruce方案，运动前后均行12导联心电图。运动实验的终点为达到次极量心率或者是J点后0.08 s水平型或下斜型压低≥1 mm。观察指标：①代谢当量；②总运动时间；③ST段开始下移1 mm时间。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 93例病人，1例因个人原因退出试验，1例失访，剩余完整病例共91例，其中男63例(69.2%)，女28例(30.8%)。两组病人在年龄、血肌酐水平以及性别、高血压病、高脂血症、吸烟史等分布差异无统计学意义(P>0.05)。糖代谢异常组冠脉多支病变(含双支、三支病变)比例为51.8%，较糖代谢正常组多支病变比例(28.6%)高(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

2.2 平板运动试验结果 两组代谢当量、 运动后ST段开始下降1 mm时间、总运动时间、运动诱发心绞痛均较治疗前明显改善(P<0.05)。糖代谢正常病人，曲美他嗪组和常规组治疗3个月后代谢当量、运动后ST段开始下降1 mm时间、总运动时间分别为(8.69±1.18)METs vs (7.42±1.08)METs，(364.25±52.74)s vs (313.69±49.01)s，(470.19±66.57)s vs (420.52±63.47)s，(P<0.05)；糖代谢异常病人，曲美他嗪组和常规组治疗3月后代谢当量、运动后ST段开始下降1 mm时间、总运动时间分别为(7.43±1.14)METs vs (6.75±1.03)METs，(319.60±44.41)s vs (282.04±40.47)s、(426.23±51.74)s vs (386.52±59.01)s，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2、表3。

表2 糖代谢正常组治疗前后平板运动试验结果(±s)

表3 糖代谢异常组治疗前后平板运动试验结果(±s)

2.3 曲美他嗪组糖代谢正常和糖代谢异常病人治疗3月前后运动试验差值比较 糖代谢正常病人曲美他嗪组治疗3月后，治疗前后代谢当量差值、运动后ST段开始下降1mm时间差值、总运动时间差值分别(2.6±1.02)METs，(108.56±29.47)s，(112.26±35.34)s，糖代谢异常病人曲美他嗪组治疗前后代谢当量差值、运动后ST段开始下降1 mm时间差值、总运动时间差值分别(1.73±0.76)METs、(74.07±21.61)s、(89.41±23.66)s，两组比较存在统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

曲美他嗪作用机制主要是抑制线粒体内长链3- 酮酰辅酶A硫解酶，使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多的ATP，提高氧利用率，保证心肌的供能。国内外一系列临床研究均证实了曲美他嗪在改善冠心病心绞痛病人运动耐量方面的作用[2- 3]，本研究显示在糖代谢正常和糖代谢异常人群中，曲美他嗪均可提高稳定型心绞痛病人的运动耐量水平。

对于冠心病合并糖尿病情况，Zhang等[4]在糖尿病大鼠模型中证实曲美他嗪可通过激活PI3K/AKT及AMPK通路促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，从而改善葡萄糖耐量；同时可以抑制高糖环境下心肌细胞凋亡及心肌纤维化，改善心室重构。但是，ZHAO等[5]临床研究却显示在糖尿病亚组中，曲美他嗪未能明显提高冠心病病人总运动时间、ST段开始下移1 mm时间。本研究进一步比较曲美他嗪在不同糖代谢病人的差异，糖代谢异常病人曲美他嗪治疗前后运动耐量差值(代谢当量差值、运动后ST段开始下降1 mm时间差值、总运动时间差值)明显低于糖代谢正常病人，提示糖代谢异常可能会减弱曲美他嗪改善运动耐量的效果。在胰岛素抵抗存在的情况下，心肌细胞利用葡萄糖障碍以及高血糖对心肌的损害作用，脂肪酸代谢作为代偿性的途径更多地被分解参与能量代谢，产生超氧自由基及炎症因子等多余的代谢废物，使得心肌耗氧量明显增加。因此，糖代谢异常病人在机体已经存在葡萄糖代谢障碍的情况下，曲美他嗪可能无更大余地加强心肌细胞葡萄糖的氧化，导致其改善运动耐量程度劣于糖耐量正常病人。当然，在不同的糖代谢人群，曲美他嗪带来的临床获益存在差异还有一个不可忽视的临床状况，正如本研究基线资料中提到的糖代谢异常组冠脉多支病变(含双支、三支病变)比例明显高于糖代谢正常组，糖耐量异常病人本身冠脉病变较重，冠脉血流储备能力弱于糖耐量正常病人，导致其对曲美他嗪的反应产生部分影响。

在冠心病常规药物治疗基础上，曲美他嗪可以提高稳定型心绞痛伴不同糖代谢病人的运动耐量，曲美他嗪对糖代谢正常病人运动耐量的改善程度优于糖代谢异常病人。但本研究仅为单中心前瞻性队列观察，而且由于伦理的问题需合并使用β受体阻滞剂等药物，使结果存在一定偏倚，需更大样本量的多中心双盲随机研究进一步证实。

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