细菌性脑脓肿的抗感染治疗进展

钱奕亦，金嘉琳，张文宏

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

脑脓肿是临床一大棘手问题，虽然发病率不高，但可导致严重后果。引起脑脓肿的病原体包括细菌、真菌、结核、原虫(如阿米巴)等，本文仅讨论细菌性脑脓肿。纵观国内外文献，细菌性脑脓肿的抗感染治疗尚无足够的循证医学证据推荐，还存在一些争议。本文总结国内外关于细菌性脑脓肿抗感染治疗的文献，特别是一些新的循证医学证据，为国内临床实践和研究提供参考。

1 脑脓肿发生的危险因素及病原体分布

脑脓肿是指局灶性的颅内感染，以局灶性脑炎起病并局限化形成脓腔称为颅内脓肿，脓肿位于脑组织内者称为脑脓肿[1]。在美国，其发病率为每年0.3/10万～1.3/10万，男女比为2∶1～3∶1[2]。我国尚无发病率统计。临床上以头痛、发热、神经症状为典型表现，还可因水肿和占位效应造成颅内高压。可有脑积水、室管膜炎、脑膜炎、脑功能受损等并发症，从而导致严重后果。

一项荟萃分析结果显示[3]，86%的脑脓肿病例可找到明确的入侵途径。主要有邻近器官感染播散，如中耳炎和乳突炎(32%，2 754/8 727)、牙源性感染(5%，178/3 721)、鼻窦炎(10%，660/6 499)、脑膜炎(6%，216/3 883)等；血源性播散，包括肺部感染〔如肺脓肿、脓胸等(8%，403/4 909)〕、感染性心内膜炎(13%，911/6 841)等及其他(13%，384/3 025)；颅脑外伤(14%，950/6 858)或头颅有创操作〔如神经外科手术(9%，469/5 421)〕。部分患者有不止1项入侵途径。也有相当比例(19%，1 350/7 198)无法确定原发病灶的隐源性脑脓肿，且该比例有上升趋势[3]。

有上述病史者均有脑脓肿发生的危险因素，免疫低下人群更易感染结核分枝杆菌、真菌、弓形体、诺卡菌、放线菌等少见病原体。器官移植患者中，脑脓肿90%由真菌引起，而艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者须重点考虑弓形体和结核分枝杆菌的可能[1]。先天性心脏病患者也是脑脓肿的高危人群。

在诸多病原体中，细菌最为常见。其中，链球菌、葡萄球菌、革兰阴性肠道菌(包括变形杆菌属、肠杆菌科、克雷伯菌属)、厌氧菌分别占培养阳性病原体的34%、18%、15%和11%。地域之间革兰阴性菌所占比例略有差异，如变形杆菌在亚洲相对常见，占9%，而在美洲仅占1.7%[3]，其余构成类似。成人与儿童无明显差别，均以链球菌和葡萄球菌最多[3]。我国关于脑脓肿病原学研究数据的总体趋势与世界范围一致，链球菌和葡萄球菌最常见[4-6]。作为亚洲国家，我国革兰阴性杆菌所占比例相对较高[3]。天津一项跨度62年的回顾性研究分析了332例培养阳性的脑脓肿病例，最常见致病菌为链球菌、葡萄球菌、变形杆菌[6]。与此相类似，中国台湾地区也报道链球菌仍是最常分离到的菌种，占17%～26%；金黄色葡萄球菌占7%～15%；革兰阴性杆菌所占比例最高，达22%。值得注意的是，据估计肺炎克雷伯菌所致脑脓肿在中国台湾地区约占10%。因此，有人认为链球菌和肺炎克雷伯菌是中国台湾地区引起细菌性脑脓肿的首要病原体[7]。

2 细菌性脑脓肿的诊断

脑脓肿的早期诊断依赖头颅增强计算机断层扫描(computed tomography，CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，可见周围有环形强化的低密度病灶。扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)对颅内肿瘤与脓肿病灶有更好的鉴别能力。病原学依据主要来自抽吸脓液或血培养、分子生物学及血清抗体检测。脑脊液常规、生化检测和培养提供的诊断信息有限，16%的患者脑脊液常规及生化指标完全正常，培养阳性率仅24%[3]，且腰椎穿刺有导致脑疝、加重脑组织移位的风险。除非有怀疑脓肿破溃入脑室造成脑膜炎且没有脑实质移位，一般不推荐行腰椎穿刺检查。

2.1 治疗方案的选择

随着头颅影像、手术技术、新型抗菌药物的发展，细菌性脑脓肿的预后获得较大改善，近60年来死亡率从40%降至10%，完全治愈率从33%升至70%[2]。细菌性脑脓肿的治疗有两类，包括在抗感染药物治疗基础上联合手术及单纯药物保守治疗。相对保守治疗中，手术可迅速减轻占位效应，获得脓液标本，以便尽早取得病原体证据，从而缩短抗菌药物疗程，减轻药物毒副反应，减少住院时间。在临床实践中一般推荐：一旦脓腔形成，尤其是影像学上环形强化出现后，所有直径>2.5 cm的病灶均应行手术；即使直径≤2.5 cm，为获得病原学依据，也应尽量手术。此外，由脓肿导致的脑实质移位、脑疝，脓肿邻近脑室有破溃而造成脑室膜炎的可能[8]也是手术适应证。在临床应用中，手术治疗占87%，保守治疗只占12%[3]。

手术方式包括手术切除病灶和立体定位下的脓肿穿刺抽吸。既往以脓肿切除术应用较多，但近年来随着手术技术的进步，立体定位下的脓肿穿刺抽吸术因简便、安全、创伤小、可迅速降低颅内压，越来越多应用于脑脓肿的手术治疗。脓肿切除术虽然创伤大，但可更彻底地治疗病灶，获得更低的再手术率和病灶清除率[9]。在以下情况仍应选择脓肿切除术：厚壁脓肿，多房性脓肿，小脑脓肿，脓肿内含异物、骨片、气体，脓肿溃破，由瘘管形成的脓肿，位于非重要部位的表浅脓肿等。

单纯药物保守治疗在少数情形下也可作为治疗方案，特别是对某些一般情况差、不能耐受手术或有手术禁忌证的患者，或多发性脓肿、脓肿部位较深、病灶处于关键部位的患者，此时手术切除不适用。单纯药物保守治疗的疗效已被众多研究证实。如在Arlotti等的回顾性分析中，对脓肿较小者行保守治疗，63%的患者获得较好的临床结局，而在同时行脓液抽吸的患者中，该比例是62%[10]。

目前认为，在满足以下条件时，可考虑选择单纯内科保守治疗：脓肿较小，直径≤2.5 cm；已知致病病原体者(由脓液以外其他部位分离得到病原体)；格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma score,GCS)>12分，初始临床状态好。以下患者亦可考虑保守治疗：为多发脓肿，且直径>2.5 cm或引起占位效应的大脓肿已手术处理；患者有严重的手术风险[11]。

值得注意的是，保守治疗不是一成不变的，需动态随访，如1～2周内未见临床/影像学好转或有恶化者，须重新考虑手术介入。同时，也要考虑患者具体情况，如患者社会及心理因素、当地手术条件等，努力找到手术风险与手术优势之间的平衡。

目前一般认为，对于较大直径、病情严重且病原体未知的脑脓肿患者，仍应采取手术治疗。但由于脑脓肿发病率较低，缺乏随机对照研究和队列研究，该指标的制定基于多年来回顾性病例报道和临床经验。如笔者尝试寻找 2.5 cm界限的来源，发现来自Rosenblum等于1980年的报道。该报道分析了8例保守治疗成功的脑脓肿病例和4例保守治疗失败的病例，发现成功组的脓肿直径为 0.8～2.5 cm，平均 1.7 cm，而直径>2.5 cm者不能采用保守治疗方法[12]。这些研究往往年代跨越久远，涉及的诊治技术也有变化，且大多数治疗决策并无明确的依据。因此，该标准仅作为参考，临床实践中须紧密结合实际。

2.2 启动经验性治疗的时机

一旦临床诊断为细菌性脑脓肿，应尽快启动经验性抗菌治疗。抗菌药物的启动推迟与死亡率增加有关，每推迟1 d的死亡比值比(odds ratio，OR)达1.5[1]。但同时抗菌药物的应用导致标本细菌分离率迅速下降，使诊断无法获得病原学依据。在给药>24 h与≤24 h两组患者中，脓液培养出细菌的概率有显著差异。厌氧菌更为敏感，给予甲硝唑2个及以下剂量的患者培养阳性率显著高于给药3个及以上剂量的患者。头孢噻肟治疗3 d以内者，脓液培养阳性率为84%；而治疗3 d以上者，阳性率为32%，差异显著[1]。因此，抗菌治疗的启动应尽量选在采样之后。若未开始治疗，且患者情况允许，尽快安排手术。但临床实践中往往很早启动抗菌治疗，因此最好在启动后3 d内手术取标本进行培养。

3 抗菌药物种类选择及循证医学证据

细菌性脑脓肿的抗菌治疗往往需较长的疗程，其部位的特殊性和病原体的复杂性均要求所选的抗菌药物能覆盖常见病原体，且生物安全性高，对脓肿的渗透性高。

在未获得病原学依据前，先根据入侵途径的不同推测可能的致病菌，从而开展经验性抗菌治疗。不同入侵途径所致感染的病原体构成略有不同，详见表1。

链球菌最为常见，因此β-内酰胺类药物如青霉素G、氨苄西林、萘夫西林、第3代头孢菌素(如头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟等)常用，且对除脆弱拟杆菌外的厌氧菌有一定的活性。细菌性脑脓肿常为混合感染，占总患者的14%，培养阳性患者的23%[3]。因此，为覆盖厌氧菌，一般联合甲硝唑。在怀疑有葡萄球菌感染时，须考虑万古霉素或利奈唑胺；在药敏试验结果证明为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)时，可使用萘夫西林等半合成青霉素。其余可使用的药物包括碳青霉烯类、氟喹诺酮类等。

选择药物时，应考虑抗菌药物的脑脊液通透性，选择脑脊液通透性好的药物。由于采集标本的特殊性，实际操作中很难测定脓肿中抗菌药物的浓度。理论上可加以推断：如β-内酰胺类、氨基糖苷类等亲水性药物，对脓肿的通透性差，应用时宜加大给药剂量；脂溶性药物如利福平、喹诺酮类、利奈唑胺、甲硝唑等，通透性好，常规剂量在脓肿中即达到较高浓度。此外，关于药物在脓液中实际浓度的研究不多，有限的数据提示青霉素G在大剂量给药(如超过 2 400 万U静脉注射)时在脓肿中可达较稳定的浓度。但一些研究结果显示，尽管脓肿中药物浓度足够，仍能培养出细菌，提示青霉素G可能在脓液中被灭活。关于半合成青霉素渗透性的研究少， 且结果不一[1]。第3代头孢菌素有较好的脓肿穿透性。当头孢噻肟以较高剂量静脉注射(3 g，每 8 h 一次)时，脓肿中头孢噻肟及其活性代谢产物去乙酰头孢噻肟的浓度高于大部分革兰阳性和阴性细菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)[2]。甲硝唑有较好的药代动力学特性，口服易吸收，且易渗透进入脓肿腔，不受同步激素治疗的影响，加之对厌氧菌的杀灭活性，其在脑脓肿的治疗中十分重要，逐渐替代了氯霉素。万古霉素对脓肿的通透性尚有争议。有学者认为其常规剂量下对血脑屏障的通透性不佳，在脑脊液中达到治疗剂量需给予更高剂量，但不良反应(如肾毒性)增加。利奈唑胺对血脑屏障的穿透性较好，应替代万古霉素[13]。但也有病例报道发现，静脉输入500 mg万古霉素后1 h，其在脑脓肿脓液中的浓度可达血清浓度的86%[14]。当然，脑脊液与脑脓肿脓液的穿透性并不能完全等同。

表1不同入侵途径常见病原体构成[1-2]
Tab.1Microbiologyofbacterialbrainabscesswithdifferentpredisposingfactors

PredisposingfactorsPathogenSinusitisStreptococcus，Bacteroidesspp．，Enterobacteriaceae，S．aureus，Haemophilusspp．DentalinfectionOftenmixedinfection．Fusobacterium，Prevotella，Actinomyces，Bacteroidesspp．，Strepto⁃coccusOtitismediaormastoiditisStreptococcus，Bacteroides，Prevotellaspp．，EnterobacteriaceaePenetratingtraumaor postneurosurgyS．aureus，S．epidermidis，Streptococcus，Enterobacteriaceae，Clostridiumspp．HematogenousBacterialendocarditis：S．aureus，Streptococcus；Congenitalheartdisease：Streptococcus，Haemophilusspp．；Lungdisease：Actinomyces，Bacteroidesspp．，Clostridiumspp．，No⁃cardiaspp．，Streptococcus

目前，细菌性脑脓肿的抗菌治疗方案主要基于临床推断和经验，尚无较强的循证医学依据。最早的青霉素类药物联合氯霉素方案，因为不良反应和新药的研发而逐渐被淘汰。自2000年英国抗微生物化疗协会(British Society for Antimicrobial Chemotherapy,BSAC)推荐[15]以来，第3代头孢菌素联合甲硝唑是目前公认的经验性治疗方案，在应用中占53%[3]，可用于邻近组织感染直接侵犯及血行播散的病灶，在临床实践中证实疗效较好。但其同时引起皮疹、白细胞减少、药物热、肝功能损伤等不良反应，这是导致停药的重要原因[16]。

当怀疑有葡萄球菌属，甚至耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)可能时，如果是颅脑外伤和医源性头颅操作后脑脓肿，需加入万古霉素或利奈唑胺，联合第3代头孢菌素和甲硝唑。利奈唑胺药代动力学特性好，在中枢神经系统中的浓度高，尽管目前用于脑脓肿治疗的报道还不多，但其在这些报道中显示了很好的疗效[13]。碳青霉烯类药物用于治疗脑脓肿的循证医学证据有：一项跨越11年的研究回顾性比较了3组不同抗感染治疗方案对细菌性脑脓肿患者的预后，碳青霉烯组较联合治疗组有更低的死亡率；而美罗培南比同类的亚胺培南更安全，癫发作频率更低[17]。氟喹诺酮有很好的血脑屏障穿透性，零星用于脑脓肿的治疗[1]，但具体效果还需更多研究证实。

目前推荐的经验性治疗方案详见表2。

一旦分离得到感染病原体，并有相应的药敏试验结果，应据此行进一步用药调整(表3)。但考虑到脑脓肿尤其是邻近组织播散感染时混合感染的可能性较大，建议在反复培养提示仅有单一细菌感染前，均采取广谱抗菌方案[1]。

表2细菌性脑脓肿经验性抗感染用药推荐[1-2]
Tab.2Empiricalantimicrobialregimenforbacterialbrainabscess*

TreatmentFirst⁃lineAlternativeStandardThird⁃generationofcephalosporins+metronidazole(addvancomycinifS．aureussuspected)PenicillinG+ metronidazolePenetratingtraumaorpostneurosurgyThird⁃generationofcephalosporins+vancomycin

*Dosage is shown in Tab.3.

表3针对性抗菌药物[1-2]
Tab.3Antimicrobialtherapyforbacterialbrainabscess

PathogenAntimicrobialtherapyDosageStreptococcusPenicillinGMSSAOxacillin/nafcillinMRSAVancomycinBacteroidesspp．MetronidazoleFusobacteriumspp．MetronidazolePrevotellaspp．MetronidazolePseudomonasaeruginosaCeftazidime/cefepime(gentamycin shouldbeconsidered)Haemophilusspp．Cefotaxime/ceftriaxoneEnterobacteriaceaeCefotaxime/ceftriaxoneListeriamonocytogenesAmpicillin/penicillinG(gentamycin shouldbeconsidered)NocardiaTrimethoprim⁃sulfamethoxazoleor sulfadiazineCeftriaxone，2g，q12hCefotaxime，2g，q4⁃6hPenicillinG，200⁃400millionU，q4h，or1200⁃2400millionUintravenouscontinuouslyAmpicillin，2g，q4hMetronidazole，0．5g，q6⁃8hVancomycin，15mg/kg，q8h⁃q12h，toachievethese⁃rumtroughconcentrationsof15⁃20μg/mLTMP/SMZ，10⁃20/50⁃100mg·kg-1·d-1，given2⁃4timesSulfadiazine，1⁃1．5g，q6hCeftazidime，2g，q8hCefepime，2g，q8hNafcillin，2g，q4hOxacillin，2g，q4hGentamicin，1．7mg/kg，q8h

我们期待有更多不同治疗方案的高质量临床研究，从而为临床选择提供更多的循证医学证据。

4 抗菌药物治疗的疗程选择

目前尚无研究比较静脉或口服抗菌疗程对临床结局的影响，推荐也均依赖临床经验和回顾性病例报道，在临床实践中还需密切结合患者实际情况。

BSAC于2000年结合既往病例报道，推荐对于经手术完全切除的脑脓肿，抗菌治疗应达4～6周，穿刺抽吸者应达6～8周，而单纯保守治疗者疗程应更长。近年来，通过密切随访头颅影像学和临床表现，疗程有所缩短，脓肿切除者应达3～4周，抽吸者4～6周，单纯保守治疗者至少4周[15]。但在某些病例报道中，保守治疗的静脉疗程甚至达12周。

总之，在抗菌疗程方面，一般认为保守治疗要长于手术+药物联合处理，需至少6周。手术脓肿抽吸或切除所有直径>2.5 cm的脓肿，伴6周及以上者采用静脉抗菌治疗，神经影像学表现若改善，则脓肿的治愈率可达90%[1]。

一定疗程的静脉用药后，可继续口服用药以完成治疗。但很多静脉用药没有口服药的形式，或口服无法达到治疗脑脓肿的剂量。因此，在临床实践中，何时可改为口服，改用什么药物，以及疗程多长，也多是“经验性”的，缺乏循证医学推荐，有待进一步探究。可选择药物有磺胺类、喹诺酮类、阿莫西林/克拉维酸、甲硝唑、利奈唑胺、利福平等。BASC推荐，一旦C反应蛋白(C reactive protein，CRP)开始回落至正常，且患者无感染系统症状(如发热)，能耐受口服，且有合适的药物，就可从静脉转为口服，而没有必要满足一定的疗程。基于此，静脉抗菌药物可能只需1～2周，随即转为口服抗菌方案。尽管缺乏充足证据，尚不能被视为大多数细菌性脑脓肿患者的标准方案，但这一相对短的疗程方案在一些报道中获得成功，提示某些短疗程可用于某些特定人群。如Carpenter于2007年系列报道，2周的静脉继以4周的口服方案在部分人群中是可行的，有较高的治愈率，但有赖于初始治疗即有较好反应，如症状缓解、CRP降低[18]。Skoutelis等的研究中，短程(6～12 d)静脉抗生素+长疗程口服抗生素(甲硝唑、环丙沙星、阿莫西林，15～19周)，对初始意识状态正常/轻微受损、脓肿直径<3 cm且无严重危险因素的患者治疗效果好，无明显后遗症[19]。

也有研究尝试缩短脑脓肿治疗的疗程。如Xia等将患者体温持续10～14 d正常且神经影像学显示脓肿消退作为停用静脉抗菌药物治疗的指征，并不继续口服药物，结果显示痊愈率为 65.5%，用药疗程仅 21.7 d[20]。Sichizya等对121例脑脓肿患者的研究显示，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和CRP水平降低、脓肿体积缩小、体温下降为明显相关因素。他们将ESR和CRP回归正常、体温恢复正常、CT提示病灶缩小作为停止静脉用药的指征，继续4周口服抗菌药物治疗，61%的患者痊愈，13%的患者死亡(其中大部分患者起病病情较重)。随着患者临床表现的改善及CT显示脓肿灶消退，CRP稳定降低，CRP回归正常后同时停止抗菌药物，观察的26例患者均未复发。以上研究提示，对于某些人群，通过观察特定指标，疗程可适当缩短。但目前用作停药或改口服用药的指标尚没有足够证据支持。

在临床实践中，应密切结合患者实际情况，按临床反应和疗效决定疗程，尤其应关注患者的精神状况和头颅影像显示的脓肿大小。若有临床恶化应立即行头颅影像学检查，2周1次神经影像学检查，随访3个月以上，直到脓肿完全吸收；如果2周抗菌治疗后病灶增大，或3～4周未明显吸收，应重新考虑手术治疗[10]。

综上所述，对于细菌性脑脓肿，目前主流仍倾向于至少4周以上的抗感染药物治疗，以静脉治疗为主，在病情较轻、稳定好转、有合适药物等条件下，可考虑改口服药物完成治疗。少于3周的短疗程可能适合病情轻微、脓肿很小者，有待进一步探索。

5 糖皮质激素使用适应证及注意事项

为治疗脓肿导致的炎性水肿和占位效应，糖皮质激素应用广泛，55%的脑脓肿患者使用了激素[3]。关于激素使用的循证医学证据不足，目前建议在有明显脑水肿、颅压升高、引起小脑幕裂孔疝倾向的占位效应时使用激素，且应在病情稳定后及时停药。考虑到激素的以下不良反应，建议慎用：减少抗生素对脓肿的渗透；影响白细胞的迁徙，降低宿主防御机制，减缓病原体清除；减少胶原沉积，影响包囊形成过程，延缓病情恢复；影像学显示环形强化减少，影响临床判断。有研究显示，糖皮质激素的使用与不良的临床预后相关[10]，但往往激素应用者的原始病情更差，因此不良结局未必与激素使用直接相关。

7 结语

细菌性脑脓肿可导致严重临床后果，目前多采用手术结合药物的治疗方案，预后已大大改善。但由于缺乏循证医学证据，关于其保守治疗的指征、用药方案、疗程及停药指征均尚未有可靠的推荐，有待进一步研究。

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